́Сегодня – Международный день редких (орфанных) заболеваний!

Традиционно к орфанным относят группу заболеваний с низкой частотой встречаемости в популяции. Многие из этих болезней являются генетическими, в том числе с высоким риском развития злокачественных опухолей. В то же время первые проявления орфанных заболеваний могут быть заметны уже в раннем детском возрасте. Так, например, при генодерматозах может наблюдаться поражение кожи по типу пигментации, различных невусов, доброкачественных опухолей и др.

О генодерматозах высокого онкологического риска, важности системного подхода и раннего скрининга и о том, как созданный на базе НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Мультицентр помогает выявлять редкие заболевания у детей, рассказала Татьяна Сергеевна Белышева, ведущий научный сотрудник НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, детский онколог, дерматолог, доктор медицинских наук.

Что такое орфанные и ультраредкие заболевания? И почему они входят в зону интереса Онкоцентра?

Редкие, то есть орфанные заболевания, затрагивают небольшой процент населения и часто остаются вне поля зрения клиницистов. Многие из них – врожденные и обусловлены генетическими факторами. Существуют и ультраредкие заболевания наследственной природы. Такие болезни представлены единичными случаями и на сегодняшний день даже не входят в перечень орфанных синдромов.

Для многих орфанных заболеваний характерны внешние особенности, и по этой причине ребенок может визуально выделяться среди других. К таким синдромам относят и генодерматозы, при которых наблюдаются различные изменения кожи в сочетании с другими нарушениями, включая высокий риск развития злокачественных опухолей. Именно этот риск выводит такую редкую группу заболеваний в сферу интересов онкологического центра и детских онкологов.

Поэтому в прошлом году было принято решение о создании на базе НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина уникальной структуры – Мультицентра по диагностике и ведению пациентов с генодерматозами высокого онкологического риска.

Что такое генодерматозы?

Генодерматозы – это заболевания, при которых поражение кожи обусловлено генетической поломкой (мутацией). Они предполагают не только кожные проявления, но и широкий спектр разнообразных внекожных изменений. Частота таких заболеваний – от 1 случая на 3,5 тысячи до 1 случая на миллион.

Среди них выделяется еще более редкая группа, ассоциированная со злокачественными опухолями – генодерматозы высокого онкологического риска. Это наследственные поражения кожи, сочетающиеся с неврологическими, сердечно-сосудистыми, офтальмологическими, стоматологическими и иными нарушениями, а также с повышенным риском развития злокачественных новообразований.

Важно понимать, что существуют герминальные (наследуемые) мутации, передающиеся от родителей к детям или возникающие у ребенка de novo (в этом случае родители здоровы, а мутация происходит у ребенка на раннем этапе эмбрионального развития). Также существуют мозаичные (постзиготические) мутации, возникающие на поздних этапах эмбрионального развития. Мозаичные мутации обнаруживаются только у ребенка и только в тех тканях, которые формировались в момент возникновения мутации. При этом при генетическом анализе крови такого ребенка мутации отсутствуют.

Таким образом, в спектр интересов центра входят как наследственные, так и ненаследуемые генодерматозы высокого онкологического риска, обусловленные соматическим мозаицизмом.

Какие генодерматозы высокого онкологического риска встречаются чаще всего?

В первую очередь – нейрофиброматоз с частотой встречаемости 1 на 3,5 тысячи. Для него характерны пятна цвета «кофе с молоком», признак Кроу – множественный лентигиноз (большое количество мелких плоских пятен коричневого цвета) преимущественно в крупных складках (подмышечных впадинах или в паховой области) и на коже туловища. При этом заболевании также может наблюдаться спектр злокачественных опухолей, в том числе опухоли оболочек периферических нервов, глиомы, рабдомиосаркомы и др.

По нашему опыту, синдром Коудена (частота 1 на 200 тысяч) также диагностируется довольно часто. Для мальчиков характерна пигментация в области половых органов. Также в большинстве случаев наблюдается увеличение окружности головы, неврологические особенности и полипоз ЖКТ. Для таких пациентов отмечен высокий риск развития рака молочной железы, рака щитовидной железы, почечно-клеточной карциномы и других опухолей.

Еще одним сравнительно частым заболеванием в детской онкологической практике является синдром Горлина-Гольца, который встречается с частотой около 1 на 150 тысяч. Часто первыми специалистами для этих детей становятся челюстно-лицевые хирурги из-за высокой распространенности одонтогенных кист челюстей. В раннем детстве у пациентов возможно развитие медуллобластомы. Наиболее частой опухолью во взрослом возрасте является базальноклеточный рак кожи, но он может встречаться и у детей.

Лентигиноз красной каймы губ является характерным признаком синдрома Пейтца–Егерса (1 на 200 тысяч). Таким пациентам необходимо прохождение эндоскопического обследования, так как часто развивается полипоз желудочно-кишечного тракта, в том числе в детском возрасте. Также повышен риск рака молочной железы и других опухолей.

Туберозный склероз (1 на 10 тысяч) преимущественно связан с опухолями головного мозга. На коже наблюдаются околоногтевые фибромы, весьма специфические ангиофибромы кожи лица и гипопигментированные пятна.

И, наконец, пигментная ксеродерма – ультраредкий генодерматоз (1 на миллион) со 100% риском развития злокачественных опухолей кожи. У этой группы пациентов нарушена репарация ДНК после воздействия ультрафиолета. Солнце для них губительно: пациентам пожизненно запрещено находиться под лучами солнца. Возможны только вечерние прогулки, рекомендованы дистанционные формы обучения и работы. Это тяжелое заболевание, требующее также психологической поддержки, поскольку пациенты фактически вынуждены жить в условиях постоянного ограничения и социальной изоляции.

Как выглядит маршрутизация таких пациентов?

Родители обращаются к педиатру, хирургу, дерматологу или детскому онкологу по поводу изменений на коже ребенка. Осведомленный врач при подозрении на онкоассоциированный генодерматоз должен направить ребенка на медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностику.

При подтверждении синдрома пациент направляется в профильное учреждение, в том числе в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. Члены семьи тестируются по показаниям. Взрослые пациенты маршрутизируются во взрослое звено Онкоцентра.

К сожалению, на практике эта схема почти не реализуется из-за низкой осведомленности врачей. Также у маленьких детей клиническая картина часто неполная, проявления минимальны. В итоге пациенты оказываются без диагноза и наблюдения, злокачественные опухоли выявляются поздно, что приводит к высокой смертности.

Именно поэтому был создан Мультицентр – для ранней диагностики, скрининга в семьях и снижения смертности этой редкой когорты больных.

Какой опыт уже накоплен в центре?

В НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина накоплен уникальный опыт ведения таких пациентов. Выявлено 189 детей с наследственными и мозаичными генодерматозами высокого онкологического риска, из них около 30 детей с ультраредкими мозаичными формами. В настоящее время все пациенты находятся под наблюдением, у некоторых детей уже реализованы злокачественные опухоли. Разработаны специальные алгоритмы диагностики, доказана связь мозаичных форм с онкологическими рисками, реализуется программа скрининга и раннего выявления опухолей.

С кем сотрудничает Мультицентр?

Создана научная коллаборация с рядом ведущих учреждений, включая НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова, НМИЦ им. Н.Н. Петрова, Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта, РДКБ Пироговского Университета, Республиканский кожно-венерологический диспансер (г. Грозный) и другие. Молекулярно-генетические исследования для детей и по показаниям – для членов их семей проводятся в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина бесплатно за счет средств благотворительного фонда «Линия жизни», наблюдение и лечение по поводу злокачественных опухолей проводится в рамках ОМС по направлению формы 057/у.

Почему Мультицентр создан именно на базе НМИЦ Блохина?

В нашем центре пациент при своевременном выявлении редкого генетического синдрома, ассоциированного с риском развития злокачественных опухолей, может наблюдаться детскими онкологами, начиная с неонатального периода и до 18 лет, после чего наблюдение и лечение осуществляется в стенах нашего центра онкологами взрослого института.

Уникальный опыт диагностики и ведения пациентов с наследственными и мозаичными формами этих редких заболеваний, компетенция специалистов, а также широкий спектр диагностических и терапевтических возможностей позволяют позиционировать НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина как референсный центр по генодерматозам высокого онкологического риска.

Технологические мощности центра позволяют осуществлять полный цикл диагностики и лечения этой редкой когорты больных в любом возрасте.

А возможно ли предотвратить развитие таких редких заболеваний?

Можно предупредить рождение больных детей в семьях, где выявлены мутации. Мы проводим медико-генетическое консультирование и сегрегационный анализ – тестирование родственников. Разъясняем необходимость использования репродуктивных технологий и профилактических мер, особенно в регионах с близкородственными браками или изолированными сообществами.

Что изменилось в лечении редких онко-ассоциированных заболеваний за последние годы?

За три года научной работы стало понятно реальное количество таких пациентов в России. Выявлены закономерности развития опухолей, расширен перечень органов-мишеней, пересмотрены сроки начала скрининга – в ряде случаев его необходимо начинать в первые годы жизни, а не с 20-30 лет, как считалось ранее. Стала очевидной необходимость концентрировать таких пациентов в одном центре для объективной оценки заболеваемости и своевременного лечения.

Какое значение для онкологии имеет ведение таких пациентов?

Это позволяет выделить отдельное направление – сочетание генетически обусловленного поражения кожи и злокачественных опухолей. Ранее эти заболевания существовали разрозненно, без системного подхода. Также это большой шаг в сторону превентивного направления в онкологии: динамическое наблюдение ребенка с генетическим диагнозом позволит выявлять злокачественные опухоли на начальной стадии, что является решающим в исходе заболевания. Кроме того, ограничение факторов риска (солнечный свет, лучевая терапия) в ряде случаев позволит избежать множественного поражения или развития вторых злокачественных опухолей.

Ваша рекомендация родителям детей с редкими онко-ассоциированными заболеваниями?

Обращаться в специализированный центр. При удаленном проживании возможны телемедицинские консультации с экспертами нашего Центра. Биологический материал также можно направить дистанционно. Специалисты центра могут при необходимости поставить диагноз и сформировать рекомендации в удаленном формате. Все наши пациенты, включая взрослых родственников, остаются под наблюдением специалистов.