Итоги 2024 года: новые направления в лечении рака молочной железы
С 10 по 13 декабря 2024 года в Сан-Антонио, США, состоялся крупнейший ежегодный симпозиум, посвященный теме рака молочной железы – San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), на котором обсуждаются итоги уходящего года, достижения и новые направления в хирургическом лечении, лучевой и лекарственной терапии этой патологии. Традиционно большое внимание уделяется перспективам и новым данным в области научных исследований.
Обзор по итогам этого значимого научного мероприятия, представила Елена Владимировна Артамонова, д.м.н., заведующая онкологическим отделением противоопухолевой лекарственной терапии (химиотерапевтическим) НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина.
В этом году на симпозиуме были широко представлены исследования в области биологии рака молочной железы. Основное направление – это разработка генных сигнатур, которые бы могли предсказывать прогноз пациенток и служить ориентиром для выбора интенсивности режима неоадъювантной и адъювантной терапии.
Особое внимание в области разработки генных сигнатур было уделено иммунным генным сигнатурам.
На сегодняшний день только один из всех иммуноонкологических препаратов показал свои преимущества при добавлении его к программе неоадъювантной химиотерапии тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ).
В научной программе симпозиума было представлено широкое исследование с Пембролизумабом, где анализировалось множество различных биологических маркеров: мутационная нагрузка, мутации BRCA и статус HRD генов, причем оценивались эти нарушения с помощью полногеномного секвенирования. Кроме того, в анализе рассматривались результаты секвенирования РНК с определением профиля экспрессии генов Т-клеток (T-cell-inflamed expression profile), а также определением иммунных сигнатур, связанных с не-Т-клеточным иммунным ответом (моноцитарными и гранулоцитарными супрессорными клетками, ангиогенезом, эпителиально-мезенхимального переходом, гликолизом, гипоксией, пролиферацией, MYC, Ras, WNT), сигнатурой HER2 и потерей гена РTEN.
Этот обширный анализ показал, что целый ряд маркеров имел прогностическое, но не предиктивное значение. Таким образом, определить биомаркеры, которые бы предсказывали выигрыш или, напротив, неэффективность добавления иммунотерапии к неоадъювантной химиотерапии ТНРМЖ не удалось. Польза от Пембролизумаба зарегистрирована во всех подгруппах пациентов независимо от статуса биологических маркеров.
К сожалению, негативными оказались результаты применения другого иммуноонкологического препарата – Атезолизумаба в неоадъювантной химиоиммунотерапии ТНРМЖ. В последующей дискуссии подробно обсуждались результаты нескольких (как представленных на этом симпозиуме, так и доложенных ранее – на ASCO 2024) исследований по неоадъювантной иммунотерапии ТНРМЖ и рассматривались возможные причины неудач других препаратов: это и различия в популяциях пациентов, и особенности самих иммуноонкологических препаратов, и разница в использованных схемах химиотерапии. Но факт остается фактом: другие препараты анти-PD-1, анти-PD-1 L1 направленности не показали своих преимуществ в неоадъювантной терапии тройного негативного раннего и местнораспространенного РМЖ.
Интересно отметить, что наши китайские коллеги доложили первые результаты применения оригинального анти-PD-1 моноклонального антитела Камрелизумаба. Эти данные весьма обнадеживают: препарат увеличил частоту полных патоморфологических ответов, однако на данный момент нет данных о безрецедивной выживаемости и выживаемости без отдалённых метастазов. В обсуждении результатов этого исследования было отмечено, что только увеличение частоты полных патоморфологических ответов не может быть на сегодняшний день основанием для регистрации нового препарата по показанию неоадъювантная терапия РМЖ. Для внедрения в клиническую практику новых лечебных опций необходимо получить доказательства улучшения долгосрочных клинических исходов (показатели выживаемости). Кроме того, дискутант обратил внимание участников симпозиума на то, что существует такая группа, формально относящаяся к люминальному РМЖ, как рак молочной железы с низким уровнем экспрессии гормональных рецепторов (до 10%). Традиционно эти пациенты раньше не включались в исследования по иммунотерапии. Это не классический тройной негативный РМЖ, тем не менее, такие опухоли по своему биологическому характеру, ответу на терапию очень близки к ТНРМЖ, поэтому необходимо проводить исследования по неоадъювантной химио-иммунотерапии и в этой подгруппе пациентов.
В заключение по результатам очень подробного анализа различных биологических маркеров были намечены стратегии персонализированной иммунотерапии ТНРМЖ с выделением на основе генных сигнатур пациентов, которые не будут иметь выигрыша от химиоиммунотерапии (им показана только химиотерапия) или напротив, будут иметь выигрыш от моно- или комбинированной иммунотерапии.
Мы привыкли думать, что наука сегодня сконцентрирована исключительно на применении новых препаратов в таргетной и иммунотерапии, но на прошедшем симпозиуме самое пристальное внимание было уделено и оптимизации химиотерапевтических программ. Достаточно большое количество докладов на пленарных сессиях было посвящено поискам оптимальных стратегий и режимов неоадъювантной химиотерапии. В частности, была показана возможность деэскалации неоадъювантной химио- таргетной терапии пациенткам с HER2-позитивным раком молочной железы второй и третьей стадий на основании мониторинга ответа по МРТ. Пациентки с HER2-позитивным раком молочной железы, которые не имеют гормональных рецепторов, в одной трети случаев демонстрируют полный патоморфологический ответ всего лишь после трёх циклов неоадъювантной химио-таргетной терапии. Это позволяет провести оперативное лечение в более ранние сроки и существенно снизить токсичность, уменьшив количество циклов химиотерапии. Кроме того, в целом ряде работ сравнивались различные режимы назначения антрациклинов и таксанов, и, в частности, оценивалась роль антрациклинов при люминальном HER2-негативном раке молочной железы высокого геномного риска, в том числе и у больных без метастазов в региональных лимфатических узлах.
Необходимо отметить, что сегодня в основе назначения химиотерапии при люминальном HER2-негативном РМЖ лежат исследования генных сигнатур с выделением групп риска именно на основании геномного профилирования, и в этом направлении нас ждёт ещё много работы.
Ещё одно крупнейшее исследование касалось адъювантного применения Олапариба при BRCA1/2 -мутированном раке молочной железы - представлен обновлённый анализ данных через 10 лет от момента старта исследования (медиана наблюдения за больными 6,1 года, максимальная продолжительность 10 лет). В исследование были включены пациентки с BRCA1/2 -мутированным тройным негативным или люминальным HER2-негативным РМЖ, получавшие как неоадъювантную, так и адъювантную терапию. Обновлённый анализ результатов показал, что адъювантная терапия Олапарибом дополнительно к классическому комплексу лечения, достоверно увеличивает выживаемость без отдалённых метастазов, а главное – общую выживаемость пациенток. На 6 лет наблюдения показатель общей выживаемости в группе Олапариба увеличился на 4,4%, и это очень высокий процент для программ адъювантной терапии. Относительное снижение риска смерти в группе адъювантной терапии Олапарибом достигло 28%. Кроме того, адъювантная терапия Олапарибом снизила частоту развития других злокачественных образований, связанных с герминальными мутациями в генах BRCA – это рак яичников и рак поджелудочной железы.
Интересный факт, что так как исследование было длительным, то в процессе его проведения были зарегистрированы беременности, и целый ряд случаев закончился благополучно.
Таким образом, для больных с BRCA1/2-ассоциированым раком молочной железы, обновлённые данные исследования OlympiA поддерживают применение адъювантной терапии Олапарибом при определённых показаниях, соответствующих критериям исследования.
В разделе влияния образа жизни большой мета-анализ был посвящен оценке метаболического статуса пациентов и выявлению взаимосвязи между ожирением и прогнозом при раннем раке молочной железы. В исследовании участвовали более 206 тысяч пациенток, и оказалось, что каждые дополнительные 5кг/м2 на момент постановки диагноза увеличивают относительный риск развития отдаленных метастазов на 6%. Этот риск не зависит от статуса менопаузы или рецепторного статуса, а также от статуса лимфатических узлов и вида системной терапии. Принято считать, что только для больных с положительными гормональными рецепторами лишний вес является дополнительным фактором риска, но исследование показало, что это фактор риска и для пациенток с отрицательными гормональными рецепторами.
Соответственно, возникла необходимость контролировать вес пациенток после установления диагноза, проводить программы по снижению веса в процессе лечения и дальнейшего наблюдения за пациентками, которые уже закончили лечение по поводу рака молочной железы. В следующем исследовании было рассмотрено влияние систематического контроля над снижением веса пациенток со стороны врачей и медицинского персонала по сравнению с простыми однократными рекомендациями по снижению веса. Хотя данных по отдалённым результатам этого исследование пока нет, уже можно сказать, что активный контроль и мониторинг приводили к более успешному снижению веса. Как следствие, снижались показатели маркеров ожирения, инсулина, лептина, индекса НОМА и С-реактивный белок.
Завершая раздел по раннему местнораспространенному раку молочной железы, важно отметить, что от НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина в этом разделе было представлено 6 постерных докладов, 2 из них касались хирургического лечения и 4 были посвящены различным аспектам лекарственного лечения.
Что касается метастатического рака молочной железы, гормонозависимого HER2-негативного подтипа, здесь мы можем констатировать дальнейшее снижение роли химиотерапии.
Очередное крупное исследование касалось сравнения монохимиотерапии против гормонотерапии в сочетании с ингибитором CDK4/6 у больных с гормонозависимым HER2-негативным раком молочной железы. В исследовании участвовали пациентки, которым ранее по клиническим показаниям мы бы назначили химиотерапию. Оказалось, что комбинированная гормонотерапия превосходит монохимиотерапию по медиане времени до неудачи лечения, выживаемости без прогрессирования болезни и уже отмечена тенденция к улучшению общей выживаемости, хотя различия не достигли статистической значимости.
Представленный на другой сессии анализ биомаркеров в еще одном – более раннем исследовании по сравнению комбинированной гормонотерапии против уже комбинированной химиотерапии в 1-й линии лечения метастатического люминального HER2-негативного РМЖ с агресивным клиническим течением показал, что биомаркеры, которые бы могли помочь нам выделить пациенток, абсолютно нуждающихся в назначении химиотерапии, пока не найдены. Был проведён достаточно широкий анализ, который показал преимущества комбинированной гормонотаргетной терапии во всех подгруппах пациенток.
Еще одна интересная работа касалась формирующейся новой подгруппы с HER2-low и HER2 ultra- low экспрессией. Мы все знаем, что есть HER2-позитивный рак молочной железы, это один из важнейших молекулярно-генетических подтипов, характеризуется он либо гиперэкспрессией HER2 рецепторов на поверхности опухолевой клетки на 3+, либо на 2+, но имеется генетическое нарушение, амплификация гена, кодирующего рецептор HER2. А вот все остальные подварианты, включая умеренный уровень экспрессии (2+) при отсутствии амплификации гена, более низкий уровень экспрессии 1+ или совсем низкий уровень экспрессии – на единичных клетках, причем не с полным мембранным окрашиванием, то есть минимальное наличие рецептора HER2 на некоторых опухолевых клетках, все это считалось HER2-негативным статусом до того момента, пока у нас не появился принципиально новый препарат. Это конъюгат антитело-цитостатик нового поколения Трастузумаб дерукстекан. Это конъюгат анти-HER2-моноклонального антитела и химиопрепарата.
Трастузумаб дерукстекан показал свои преимущества при гормонрецептор-позитивном раке молочной железы с low и ultra-low уровнем экспрессии рецептора HER2. Применение Трастузумаба дерукстекана у пациенток, которые прогрессировали на предшествующей гормонотерапии или гормонотерапии в комбинации с ингибиторами CDK4/6 продемонстрировало несомненные преимущества нового препарата по выживаемости без прогрессирования болезни.
Впервые это исследование доложили на последнем конгрессе АСКО, а в Сан-Антонио представили обновленные данные по оценке преимуществ назначения Трастузумаба дерукстекана при большем сроке наблюдения. Использован довольно новый показатель – так называемая PFS2 (выживаемость без прогрессирования 2) – за две линии терапии: ту, которую мы непосредственно изучаем, сравнивая Трастузумаб дерукстекан с терапией по выбору врача плюс последующая линия, которую пациенты получают после прогрессирования болезни. PFS2 является очень важным показателем, он помогает ответить на вопрос о долгосрочности выигрыша от новой стратегии. И, кроме того, был проведен анализ эффективности Трастузумаба дерукстекана в зависимости от типа эндокринной резистентности и длительности нахождения пациентки на предшествующем виде гормонотерапии в комбинации с ингибитором CDK4/6.
Трастузумаб дерукстекан увеличил медиану PFS2 на 5,6 мес. (с 14,7 до 20,3 мес), выигрыш не зависел от времени до прогрессирования болезни на предшествующей линии гормонотерапии в комбинации с ингибитором iCDK4/6 и типа эндокринорезистентности (первичная или вторичная).
В завершение обзора добавлю, что на Симпозиуме было представлено большое количество исследований абсолютно новых препаратов. И это очень важно, потому что новых препаратов для гормонотерапии не было в течение 20 лет.
Появляются SERDs (селективные эстроген-рецептор-дегрейдеры), которые необратимо разрушают эстрогеновые рецепторы, а также целый ряд препаратов для гормонотерапии других классов (SERCA, PROTACS, CERAN и другие).
Кроме того, изучаются комбинации «классической» гормонотерапии с новыми таргетными препаратами, блокирующими различные мишени в опухолевой клетке, такие как PIK3CA -AKT. Предлагаемый на сегодняшний день алгоритм лечения люминального HER2-негативного метастатического рака молочной железы достаточно сложен и учитывает, в том числе, и определение мутаций в пути PIK3CA-AKT, PTEN, мутаций ESR1 (ген, связанный с резистентностью к ингибиторам ароматазы) и многих других показателей.
