«Опередивший время». В преддверии 70-летнего юбилея Онкоцентра, оглядывая большой пройденный путь, мы с благодарностью вспоминаем корифеев отечественной науки, трудившихся в этих стенах. Одно из таких имён - академик РАН Гарри Израилевич Абелев, биохимик, специалист в области иммунологии и онкологии. О гениальном учёном, открывшем первый в мире онкомаркёр – альфа-фетопротеин, вспоминают коллеги и ученики.
Заслуженный деятель науки России, заведующий лабораторией иммунологии гемопоэза НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, д.м.н., профессор Николай Тупицын
Первый раз я пришел на лекцию Абелева, которую он читал на медико-биологическом факультете второго мединститута на Шаболовке. Это был 1977 год, я был студентом 5 курса лечебного факультета. На его лекции ломились. В аудитории не было свободных мест, стояли в проходах, в том числе и я. О лекции я услышал от студентов, и поскольку интересовался иммунологией, в то время был старостой кружка фармакологии, где была группа иммунодепрессантов, работал с младшим научным сотрудником Владимиром Алешкиным, ныне директором института им. Габричевского. Говорил Абелев негромким голосом, спокойно, без напора, артистизма, показной экспрессии. Но тишина была гробовая, он имел какую-то магнетическую силу увлечь своими рассуждениями, образностью речи, все сидели как заворожённые и боялись пропустить хотя бы слово.
С годами он не терял этой магии. Помню, уже будучи доктором наук, я пригласил сотрудников своей лаборатории на лекцию Гарри Израилевича в МГУ. Как он увлекательно читал, как умел сконцентрироваться на главном – в эти минуты он просто горел и зажигал всех присутствующих! В той лекции он восторгался открытием того, что полипептидная цепь иммуноглобулина кодируется тремя генами. Всё, что последовало уже после этого открытия, Абелев прокомментировал так: «А потом было установлено много новых фактов, касающихся структуры иммуноглобулинов, но это была уже техническая работа».
Я не могу сказать, что был очень хорошо знаком с Абелевым, мы никогда не работали в одной лаборатории… Но встречи с ним запомнились и сотрудничество тоже запомнилось. После аспирантуры я работал в лаборатории клинической иммунологии, руководителем которой была профессор Заира Григорьевна Кадагидзе – что и говорить, мне явно везло на крупных иммунологов с отличными человеческими качествами. Группой, в которой я работал, руководил тогда старший научный сотрудник Анатолий Юрьевич Барышников, человек необыкновенного азарта в науке, для которого не было времени суток, только то, что необходимо сделать! В мои функции входила иммунодиагностика лейкозов и лимфом, и Женя Мечетнер – аспирант Абелева, предложил охарактеризовать при лейкозах диагностическую ценность полученных в лаборатории Гарри Израилевича антител к эритроидным антигенам. Результатом явилась одна из крупнейших и по сей день публикаций латентных эритроидных лейкозов в журнале International Journal of Сancer – 450 случаев различных лейкозов. И здесь я столкнулся с ещё одной замечательной чертой Абелева – скоромностью и порядочностью. Он внимательно прочитал статью, сделал много правок, очень существенных замечаний и исправлений, но категорически отказался быть соавтором статьи: «Это ваша работа».
Он всегда дарил мне свои монографии – «40 лет в иммунохимии рака» и другие, с дарственной надписью. Было приятно видеть упоминание в них наших совместных работ: Гарри Израилевич был очень разборчив, и его мнение было высшей оценкой. Дал очень хорошую рекомендацию на присвоение мне звания «Заслуженный деятель науки России». Этот документ с подписью гения я бережно храню.
Так или иначе, но Абелев продолжает оставаться маяком, ориентиром в нашей профессиональной жизни. В последние годы мы с профессором Николаем Владимировичем Бовиным из Института биоорганической химии РАН идём по его следам. Обе наши лаборатории полностью погружены в совместную работу по изучению опухоле-ассоциированных гликанов, часть из них экспрессирована на раковых клетках и является мишенью элиминации потенциально раковых клеток антителами врожденного иммунитета. Это единственный метод избирательного уничтожения раковых клеток.
Я попробую пояснить простыми словами – углеводные детерминанты, которые тоже экспрессированы в эмбриональном периоде, постепенно уходят и у взрослого человека их попросту нет. Именно к этим детерминантам направлены в зрелом возрасте у человека антитела. Свойственные эмбриональному периоду появляющиеся антигены иммунные системы уничтожают, как потенциально раковую клетку. С возрастом при наличии канцерогенных воздействий эти звенья иммунитета ослабевают, угасают и ликвидируются. А ведь они врождённые – их, к примеру, у человека десять от рождения. Они израсходовались – и человек беззащитен перед раком, потому что утратил врождённый иммунитет. Эта клетка становится раковой и прогрессирует по своим законам.
Именно этот факт положен в основу концепции специфической иммунопрофилактики рака, поддержанной Объединенным Ученым Советом нашего Онкоцентра в сентябре 2019 года. И это тоже продолжение работ гениального Абелева.
Заведующий лабораторией механизмов регуляции иммунитета НИИ канцерогенеза НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, д.б.н., профессор Дмитрий Казанцев
Гарри Израилевича Абелева мы знаем как основателя блестящей школы иммунохимии, используя подходы которой им и его сотрудниками был обнаружен один из первых онкомаркеров – альфа-фетопротеин. Определение его концентрации в сыворотке крови стало первым клинически используемым тестом для диагностики ряда онкологических заболеваний. Собственно, эти работы лежат в основе всего последующего массива знаний об онкомаркерах, которые составляют значительную часть современной онкологии и ведущихся в ней новых разработок. Поэтому значение первых открытий в ней трудно переоценить. Это направление активно развивается сейчас многими лабораториями Онкоцентра и его разработки широко востребованы в современном мире.
Меня всегда поражала способность Абелева уловить суть проблемы, какой бы из областей биологической науки она ни касалась. Он внимательно выслушивал собеседника и его последующий вопрос бил, как говорится, «не в бровь, а в глаз». От его сотрудников я не раз слышал о том, что у их шефа поистине космический разум. Под стать его невероятным способностям был и его авторитет в научном мире – Абелев исключительно много сделал для организации грантовой поддержки российской науки и стоял у истоков организации Российского фонда фундаментальных исследований.
В течение ряда лет он читал лекции по иммунологии студентам биологического факультета МГУ и состав его лаборатории неизменно пополнялся выходцами с кафедр этого факультета. В те годы многие молодые ученые уезжали работать за рубеж. Абелев им не препятствовал и многим из них помогал, сохраняя добрые отношения и научные контакты с ними долгие годы.
С Гарри Израилевичем нам довелось работать на одном этаже и беседовать на различные темы нам приходилось немало. Случались и моменты непонимания, когда беседы шли об острых социальных проблемах. Однажды речь зашла о ксенофобии в обществе. И мне не забыть его гениальную фразу, которой, собственно, и исчерпывается проблема: «Ни один человек не может и не должен отвечать за то, кто и где его родил».
Одно из наиболее ярких моих личных воспоминаний о нем было связано с защитой мной докторской диссертации. По положению, авторитету и старшинству «путевку в жизнь» этой работе должен был дать именно он. Проблема была в том, что направления изысканий у нас были всё же разные. Его интересы лежали в области исследований биологии альфа-фетопротеина, а мои – в области Т-клеточной иммунологии. В ходе многолетней работы у меня накопились научные результаты, которые не вписывались в красивые картинки, публикуемые в учебниках. Если вкратце, то к тому времени было хорошо известно, что Т-лимфоциты распознают антигены в виде кусочков молекулы чужеродного белка, связанных с молекулами тканевой совместимости.
В сознании большинства иммунологов то же самое имело место и при отторжении трансплантата, при котором чужеродными антигенами являются сами молекулы тканевой совместимости. Мои же результаты указывали на то, что при отторжении трансплантата молекулы тканевой совместимости распознаются Т-лимфоцитами напрямую, без разрезания на кусочки. Вопрос этот не был схоластическим, так как от его решения во многом зависели постановка проблем и направления дальнейших исследований, нацеленных на выяснение механизмов отторжения трансплантатов, создание новых вакцин и преодоление несовместимости при трансплантации.
Мне предстояло пройти предзащиту, председательствовать на которой должен был Абелев, и я принёс ему диссертацию для ознакомления. Конечно, при её написании я старался, как мог, обойти и сгладить острые углы, чтобы не вступать в жесткий конфликт с господствующей парадигмой. Абелев это моментально увидел: «Ты хочешь сказать, что молекулы тканевой совместимости распознаются иначе, чем обычные антигены? Ну так, так и пиши! Что солому жуёшь?» Что тут делать? Переписал раздел прямым текстом и принес ему опять. «Знаешь что? Напиши-ка ты об этом обзор», – сказал он. Согласиться с написанным в диссертации ему явно было непросто – слишком многое, хорошо уложившееся в его сознании, пришлось бы пересмотреть, взглянув на привычные вещи совсем под другим углом. Обзор был написан, переведен на английский язык и по рекомендации Абелева представлен корифеям в Т-клеточной иммунологии – А.А.Ярилину и А.В.Червонскому. Сан Саныч со всем согласился, а комментарий Саши Червонского был краток: «Ты должен это опубликовать».
Апробация диссертации прошла успешно, а к защите Абелев написал отзыв на автореферат, который состоял из одних вопросов. Защита прошла интересно, в дискуссионном ключе – собственно, именно такой и должна быть защита диссертации. Надо сказать, что этот тренинг и марафон были для меня исключительно полезными и не раз пригодились в жизни, за что я Абелеву глубоко и искренне благодарен. Он же продолжал искренне переживать и мучиться, стараясь переосмыслить «стройную картину мира» иммунологии, которую он так хорошо знал и каждый год блестяще преподавал студентам. Через пару лет, встретив меня в коридоре, он спросил:
– Так ты говоришь, что распознавание прямое?
– Да, Гарри Израилевич, прямое!
– Ну, так и надо было написать!
А через некоторое время и учебники иммунологии изменились.
Заведующая отделом иммунохимии НИИ канцерогенеза НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, д.б.н., профессор Наталия Лазаревич
С открытием Гарри Израилевичем альфа-фетопротеина мир получил первый иммунологический значимый для диагностики опухолевый маркёр. Эта работа прежде всего была направлена на идентификацию антигена, специфичного для опухолей печени. Альфа-фетопротеин повышен примерно у 70% больных с гепатокарциномой. Это самая распространенная опухоль печени, вероятность возникновения которой значительно повышена у людей с хронической инфекцией вирусами гепатита С и В. И, если вы станете тестировать этих людей на уровень альфа-фетопротеина в крови, вы отберёте тех, которых требуется исследовать дальше на предмет наличия заболевания. Это хороший способ находить в группах риска людей с опухолью. А чем раньше она будет выявлена, тем больше вероятность того, что она будет вылечена. Вдобавок, альфа-фетопротеин – это маркёр, с помощью которого можно вести мониторинг. Если у прооперированного пациента он повысился, то это повод опять искать новые узлы, метастазы. Т.е. альфа-фетопротеин полезен не только для диагностики, но и для мониторинга состояния больных в процессе лечения.
Впоследствии оказалось, что этот антиген может быть использован для диагностики некоторых менее распространённых опухолей – это гепатобластома, тератокарциномы яичка и яичников. Выяснилось также, что по уровню альфа-фетопротеина можно диагностировать некоторые нарушения эмбрионального развития у плода при беременности.
Заметим – открытие АФП было сделано на мышах. В течение нескольких лет Абелеву с сотрудниками удалось создать и внедрить в клинику тест-систему для определения АФП у человека. Т.е. уже в начале 70-х годов это открытие было поставлено на поток, разработан и передан на производство диагностический набор, который использовался около 20 лет.
Дальше учёные лаборатории Абелева стали думать – отчего это происходит? Когда нормальный эмбриональный белок, который экспрессируется у эмбриона, после рождения падает до нуля и возобновляется в случае развития опухоли печени. Стали искать объяснение. Очень многие направления науки, которые получили второе рождение сейчас и интенсивно развиваются в последние годы, были заложены Абелевым ещё тогда. Это исследование стволовых клеток опухоли, исследование механизма дедифференцировки опухоли, или понимание того, что клетки в пределах одной опухоли отличаются друг от друга – это представление о гетерогенности опухоли. Сегодня получает новое развитие тема влияния на опухолевые клетки внеклеточного матрикса, микроокружения опухоли. Это большая любовь Абелева, он занимался этим направлением в последние годы, опередив своё время. Наше сегодняшнее представление о влиянии окружающей среды на антигены, синтезируемые опухолью, также основано на трудах Абелева и его учеников.
Гарри Израилевич был очень открытым ученым. Обо всех своих результатах, убедившись в их правильности, он сразу рассказывал научному сообществу. Он считал, что нужно общаться открыто, нужно рассказывать то, что ты сделал, а не бегать наперегонки ни в коем случае. Он говорил – если вы рассказываете на какой-то конференции что-то новое, то у вас в кармане всегда должна быть пробирка или готовый протокол. Потому что, если вас попросят поделиться, захотят проверить сами, на своих моделях, вы сразу достали, дали, чтобы дальше люди разрабатывали это дело. Т.е. обязательно как можно шире раздавать свои знания, всё, что вы наработали. Вот такая щедрость учёного по отношению к своим коллегам, к научному сообществу.
Свою идею о том, что специфические антигены опухоли могут быть эмбриональными белками, специфическими для определённых тканей, он излагал на международном научном конгрессе в 1962 году настолько убедительно и настолько чётко, что она индуцировала целый вал работ. Много лабораторий мира вдохновились и стали искать похожие по классу антигены. Если вы посмотрите на список сывороточных маркёров, используемых сегодня для диагностики в клиниках всего мира, вы увидите, что это те самые опухле-эмбриональные антигены, найденные в следующие 10 лет после открытия Абелева. Это целый ряд дополнительных сывороточных маркёров, которые используются в диагностике не только гепатокарциномы, но и других опухолей, допустим, раковый эмбриональный антиген, который используется для диагностики опухолей кишечника, был открыт западными учёными в 1965 году по следам работ Абелева.
Он всегда говорил, что самое главное в науке – это индивидуальность учёного. Одну и ту же задачу разные люди будут решать по-разному, и главное, что должен сделать руководитель – это дать раскрыться каждому человеку. Именно поэтому вокруг Абелева всегда было много людей с яркой индивидуальностью, которые получали возможность для самовыражения. Люди, которых устраивал такой научный подход, оставались с ним и решали задачи, которые он перед ними ставил. В то же время у него была фантастическая интуиция на то, какие вопросы необходимо в первую очередь решать, что действительно интересно и значимо. Он перед тобой ставит задачу, а ты уже сам должен придумать – как эту задачу решить. Это, конечно, очень стимулировало творческий процесс. Ему всегда было интересно, что скажут другие – был важен обмен мнениями. Он очень не любил в науке, когда вдруг все бежали исследовать какую-то модную тему стандартными способами.
Кроме ближнего круга учеников, у Абелева был очень широкий круг учеников, которые слушали его лекции в МГУ. Он около 40 лет читал лекции по иммунологии на кафедре вирусологии биологического факультета МГУ. Экзамены принимал очень лояльно – ему прежде всего было интересно, что человек из этого курса вынес, что понял, что не понял, что отложилось? Прийти на экзамен к Абелеву неподготовленным было ужасно стыдно. Потому что он разговаривал со студентом на равных, уже как с учёным-исследователем. А когда тебя уважают, ты хочешь тянуться и быть достойным этого уважения. Вот в этом, в принципе, ключ всей научной философии Абелева – раскрыть индивидуальность человека, дать ему высказаться, дать ему показать себя.
Это был человек, которому не нужно самоутверждаться за счёт других. Необыкновенно добрый к единомышленникам – тем, кто занимался наукой. При этом не стоило разочаровывать его глобально, он очень плохо относится к людям, которые, как он считал, препятствуют развитию науки, сдерживают реализацию индивидуальных наклонностей. Он ужасно переживал и расстраивался из-за каких-то внешних катаклизмов, которые мешали работать, непримиримо боролся с решениями, которые считал несправедливыми.
И, безусловно, он всегда трепетно относился ко всему, что касалось его сотрудников. Он знал, какие у кого проблемы в семье. Прежде всего волновался за лаборантов. Потому что научные сотрудники в конце концов находят счастье в научном поиске. Повторял - обязательно заботьтесь о лаборантах, это руки, на них держится вся наука! Делайте так, чтобы им было интересно, они были заняты и приносили максимальную пользу. Обязательно поддерживал связи с теми институтами, в которых работал раньше. Т.е. это был большой конгломерат людей, которые вместе работали, у которых было очень много общего. И работа, и жизнь, они всегда смыкались. Это был такой коллектив – практически семья, потому что большая часть сотрудников его лаборатории – люди, которые пришли в его лабораторию на стадии открытия альфа-фетопротеина и остались с ним на всю жизнь. Это были действительно родные люди.
Его идеи получили достойное развитие и ещё получат – это процесс непрерывный. Потому что альфа-фетопротеин по-прежнему используется в диагностике. Лучшего иммунологического маркёра для диагностики гепатокарциномы не предложено до сих пор, хотя исследования идут долгие годы. Лучшие варианты, которые можно сделать сейчас, это альфа-фетопротеин плюс что-то ещё, какие-то дополнительные опции, которые усилят его чувствительность. Сегодня развиваются идеи о том, что не обязательно все маркёры должны быть одного и того же класса – допустим, белки. Сейчас есть и очень активно развиваются идеи использовать т.н. мультианалитные, мультимаркёрные панели, где используются разные виды маркёров и в большинстве из них всё равно включается альфа-фетопротеин.
Сейчас практически каждый год начинает активно развиваться какое-то направление в онкологии в том числе из тех, что 30 лет назад Абелев давал своим сотрудникам как темы для исследования. В то время, естественно, возможностей было меньше, тогда были сделаны какие-то работы, которые положили основу этим направлениям, а сейчас с развитием новых технологий это всё получает новый импульс, просто потому что технические возможности значительно шире. Я тут недавно перечитала свою курсовую по гетерогенности опухолей – там всё верно. Там нет каких-то новых фактов, но то, что мы обсуждали тогда, это всё было правильно, просто сейчас мы знаем про это больше, мы можем использовать это лучше и т.д. Т.е. все эти идеи развиваются до сих пор.
В последние годы, когда он много болел, была написана книга «Очерки научной жизни», в которой он суммирует своё представление о том, как должна быть устроена наука, что из чего вытекает. Он вложил в этот труд очень много сил и это действительно очень интересное и важное чтение. Я своим студентам в МГУ, которым читаю лекции, эту книгу рекомендую – если им интересно, как позиционировать себя в науке, как ставить эксперименты, как относиться к экспериментальным системам, к результатам, которые неочевидны. Потому что очень много его открытий сделаны на том, что он не заметал неоднозначные результаты под ковёр, не отбрасывал их, а пытался изобрести новые методы, чтобы проверить – что тут не так? Смотрел глубже в эту систему. Чтобы как можно полнее понять не только то, что у тебя ожидаемо получилось, но и что у тебя не вышло не так. Т.е. из своих ошибок ты должен тоже извлечь какие-то уроки, какую-то пользу для своих следующих шагов в науке.
