8 февраля в нашей стране отмечается День Российской науки. Онкоцентр на Каширке – это не только крупный медицинский центр, но и 5 научно-исследовательских институтов

8 февраля в нашей стране отмечается День Российской науки. Онкоцентр на Каширке – это не только крупный медицинский центр, но и 5 научно-исследовательских институтов. Два из них – НИИ Канцерогенеза и НИИ Экспериментальной диагностики и терапии опухолей – занимаются фундаментальными и прикладными научными исследованиями. Сегодня мы хотим поздравить наших коллег с профессиональным праздником и рассказать об одном из самых перспективных направлений их исследований – разработке новых противоопухолевых иммуноонкологических препаратов.

Мы попросили профессора Михаила Валентиновича Киселевского, заведующего лабораторией клеточного иммунитета рассказать поподробнее о собственных разработках НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина в области клеточных технологий.

— На чем специализируется ваша лаборатория?
— Лаборатория более 25 лет занимается разработкой методов клеточной адоптивной, привнесенной иммуннотерапии. Среди иммунных клеток организма есть небольшая фракция лимфоцитов – натуральные (естественные) киллеры. Они способны найти и уничтожить злокачественно трансформированную клетку. Но натуральных киллеров очень мало, 5-7% от объема иммунных клеток. Потому в конце 90-х появилась идея наращивать их количество в лабораторных условиях с последующим возвратом в организм пациента. Такие лимфоциты называются цитокин (лимфокин)-активированными киллерами. Их получают из лимфоцитов крови и активируют вне организма, добавляя факторы роста и активации. Можно сказать, что мы из натуральных киллеров делаем суперкиллеров.
Эффективность этой методики в лечении различных осложнений злокачественных новообразований (опухолевых плевритов, асцитов, перикардитов) была подтверждена в ходе клинических исследований 2005-2017гг.

— Как развивалось это направление в последующие годы?
— Следующим этапом стало создание генетически модифицированных активированных лимфоцитов (CAR-T клетки). Эти лимфоциты не просто активированы, они так изменены, что на их поверхности появляется рецептор, нацеленный на конкретную мишень, антиген, расположенный на поверхности опухолевой клетки, которую мы пытаемся уничтожить.

В 2018-2019 гг. Онкоцентр получил и выполнил госзадание на создание генетически модифицированных активированных лимфоцитов для лечения солидных опухолей. В то время лечение различных лейкозов с применением CAR-T клеток уже было введено в клиническую практику. А для лечения солидных опухолей нужно было решить ряд проблем. Во-первых, на эффективность лимфоцитов влияла высокая плотность солидных опухолей.

Во-вторых, перед нами стояла критичная проблема распознавания: модифицированные клетки должны очень специфично отбирать опухолевые клетки, уничтожать их, не затрагивая здоровых клеток пораженного органа. Потому мы сосредоточились на поиске таких уникальных параметров клетки солидной опухоли, которые будут характерны только для нее и повысят эффективность CAR-T клеток. Представьте, насколько сложно было бы принцу найти свою Золушку, если бы размер ее туфельки был самым ходовым в королевстве! С такими сложностями сталкивается и противоопухолевый иммунитет. В Онкоцентре параллельно разрабатывались два варианта целевого антигена, т.е. мишени для лимфоцитов. Они обнаруживаются при раке молочной железы, яичников, легкого, желудка и целого рядя других солидных опухолей. И в 2022г. мы провели доклинические испытания на животных, показавшие высокую эффективность нашего клеточного продукта.

— Чем ваша технология отличается от других?
— Мы решили не ограничиваться только модифицированными лимфоцитами (CAR-T клетками), а использовать их уникальную комбинацию с натуральными активированными лимфоцитами (лимфокин-активированными лимфоцитами), эффективность которых была подтверждена в наших более ранних исследованиях. В этом случае, удается задействовать два звена противоопухолевого иммунитета для еще более активной борьбы: генетически модифицированный клеточный иммунитет и активированные натуральные киллеры, действующие естественным образом.

— Какие побочные действия есть у CAR-T клеток?
— Проблема побочных действий иммуноонкологии активно изучается не только в нашем институте. Среди основных побочных действий можно назвать цитокиновый шторм и иммуноопосредованная нейротоксичность - это оборотная сторона активизации иммунитета. Антиген-мишень, на который направлены CAR-T клетки, может присутствовать и у здоровых клеток, тогда они будут под ударом собственного иммунитета. Для обеспечения безопасности нашего клеточного продукта, мы создали некую временную, транзиентную конструкцию в модифицированных лимфоцитах: в них заложено определенное количество делений, после чего клетка теряет приобретенный в лаборатории генетический компонент, т.е. лимфоцит прекращает «охотиться» на мишень. В таком случае может потребоваться больше циклов терапии, но и у врача появится более гибкий и адаптивный препарат. Эта технология уже была протестирована в доклинических исследованиях на животных в независимых сертифицированных организациях, и побочных явлений от терапии не было отмечено.

— На какой стадии разработка препарата сейчас?
— Следующий этап проекта – организация на базе НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина производственной лаборатории, что-то вроде мини-завода, соответствующего всем требованиям фармацевтического производства, чтобы мы могли обеспечить продуктом собственные клинические испытания. После этого мы передадим в надзорные органы подготовленные отчеты доклинических испытаний на животных, подтвердим соответствие НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина строгим требованиям и запросим разрешение на проведение клинических испытаний с участием людей.

Дополнительно в 2022 году Онкоцентр стал членом консорциума «Научно-образовательный центр единого цикла», созданного на государственном уровне для разработки и производства генетически модифицированных клеточных продуктов. В него наряду с НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина вошли еще четыре крупных федеральных центра с собственными разработками клеточных технологий. Цель этого консорциума - довести каждый продукт до производственной линии и внедрения в клиническую практику. А для нас это канал оперативной связи с государственными органами, площадка для открытых дискуссий и возможность консолидации контактов с коллегами из других учреждений.

— Как на проект повлияли санкции?
— Мы отметили и негативные, и позитивные последствия. С одной стороны, возникла целая серия препятствий, выросла цена приборов и оборудования. Но к счастью, мы справились с этими рисками для проекта. С другой стороны, благодаря тенденции к импортозамещению, руководящие органы всё больше внимания обращают на отечественные разработки и всячески поддерживают перспективные проекты.

— Что для вас научная деятельность, и что вы пожелаете своим коллегам в День Российской науки?
— Для меня научная деятельность – это возможность познавать мир и испытывать удовлетворение от получаемых в ходе исследований результатов. Для нашего коллектива особенно важна ориентация на практическую, клиническую применимость лабораторных результатов, ведь мы работаем в рамках крупного медицинского учреждения. Мы верим, что наши разработки смогут помочь пациентам. Потому и коллегам желаю не терять оптимизма и добиваться конечных целей, несмотря на возможные трудности.