Размер:
AAA
Цвет: CCC
Изображения Вкл.Выкл.
Обычная версия сайта
Размер шрифта AAA

Нейробластома высокого риска

Смотреть подразделы:

Нейробластома является эмбриональной опухолью симпатической нервной системы, возникающей в процессе внутриутробного или раннего постнатального периода жизни из нейробластов нервного гребня. Это наиболее распространенная солидная опухоль экстракраниальной локализации у детей. Общая заболеваемость нейробластомой составляет 1 случай на 100000. Нейробластома составляет примерно 7% от всех злокачественных опухолей у детей. 

У большинства больных (60-70%) старше 1-го года выявляется IV стадия заболевания. Вероятность выживания для таких пациентов остается крайне низкой: 30-40 % по данным разных источников. При лечении стандартными дозами химиопрепаратов 3-5 летняя выживаемость больных с IV стадией заболевания составляет не более 10%. Однако, если на этапе консолидации используется высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией костного мозга, 5-летняя  безрецидивная выживаемость может возрастать до 30-40%. У пациентов с локализаванными  стадиями заболевания  2a, 2b, 3 по INSS и неблагоприятными прогностическми факторами такими как: неблагоприятный гистологический вариант опухоли, амплификация гена  MYCN и возраст пациента старше 1-го года, течение заболевания может протекать также крайне агрессивно. Несмотря на интенсивность проводимого лечения, у большинства больных группы высокого риска часто остается минимальная резидуальная болезнь, которая приводит в 45-60% случаев к развитию рецидива заболевания в течение первых 5 лет наблюдения. Это обстоятельство указывает на необходимость модификации существующих схем лечения на фазе индукции, применения высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией костного мозга и контроля за минимальной остаточной болезнью.

В настоящем протоколе, впервые в практике НИИ ДОиГ, в качестве препарата первой  линии терапии будет использован  Топотекан. Топотекан - полусинтетический аналог камптотецина (алкалоид, выделенный из стеблей кустарника Camptotheca  acuminata). Топотекана гидрохлорид — кристаллический порошок, растворим в воде. Топотекан ингибирует топоизомеразу I (фермент, катализирующий спирализацию и деспирализацию ДНК), связывается с комплексом топоизомераза-ДНК и препятствует респирализации (восстановлению разорванных связей).  

Противоопухолевая активность топотекана была доказана в лабораторных и клинических испытаниях на клеточных линиях и у пациентов с резистентными опухолями.  Также, в ходе клинических испытаний,  были изучены взаимодействия топотекана с другими противоопухолевыми препаратами и выявлены наиболее эффективные схемы. 

Выбор комбинации топотекан- циклофосфамид в фазе индукции.

В ходе клинических испытаний доказана эффективность и безопасность использования комбинации препаратов топотекан и циклофосфамид. Доказана  большая эффективность использования комбинации топотекан-циклофосфамид, чем использование топотекана в монорежиме . Данная комбинация препаратов используется в нескольких протоколах лечения нейробластомы COG (ANBL02P1, A3973, ANBL09P1). 

Лечение минимальной резидуальной болезни. 

Наличие минимальной резидуальной болезни несмотря на хороший ответ на индуктивную и высокодозную химиотерапии приводит к высокому риску развития рецидива заболевания. Использование биотерапии  ретиноидными кислотами, после фаз индукции и консолидации, улучшает безрецидивную выживаемость. Результаты подтверждающие это были получены в COG протокол CCG-3891 и НИИ ДОиГ.
Высокодозная химиотерапия на этапе консолидации.
Необходимость проведения высокодозной химиотерапии  на этапе консолидации доказана множеством исследований в SIOP, COG и НИИ ДОиГ и в среднем улучшает выживаемость на 10-20%. 

ОБЩАЯ СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ

1. индуктивная химиотерапия;
1.1. Для пациентов с локализованными и местно-распространенными стадиями высокого риска (II-III стадии), N-myc позитивный, неблагоприятная стадия по Shimada, del 1p, 11q и т.п. предусмотрено проведение 3 курсов химиотерапии до момента оперативного вмешательства (если оно не было проведено ранее) и 1 послеоперационный курс химиотерапии.
1.2. Для пациентов с IV стадией предусмотрено проведение 3 курсов химиотерапии до момента оперативного вмешательства (если оно не было проведено ранее) и 2 послеоперационных курса химиотерапии.

2. Сбор и криоконсервация гемопоэтических стволовых клеток, а также мононуклеарных клеток для иммунотерапии; предусмотрены после 2 курса индуктивной ХТ, при условии наступления полной ремиссии по костному мозгу (световая микроскопия) после первого индуктивного курса и ее сохранении в дальнейшем, а также наличия позитивного ответа на терапию. 

3. Хирургия
3.1. Пациентам с локализованными и местнораспространенными стадиями проводится на первом этапе, перед началом лечения с целью установления диагноза и группы риска, получения материала для последующей иммунотерапии 
3.2. Проводится после 3 курса индуктивной ХТ (если не была проведена ранее) при условии положительного ответа на лечение и наличии остаточной первичной опухоли. Удаленный материал исследуется гистологически и часть его отправляется для криоконсервации и последующей иммунотерапии. 

4. Консолидация
4.1. высокодозная химиотерапия (ВХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток;

5. Иммунотерапия
5.1. для пациентов с локализованными, местнораспространенными формами не проводится. Также иммунотерапия не будет проводиться пациентам с IV стадией заболевания младше 24 месяцев.
5.2. для пациентов с IV стадией НБ, старше 24 месяцев на момент диагноза
5.2.1. приготовление дендритных вакцин и аутологичных (аутоЦТЛ) и аллогенных (аллоЦТЛ) цитотоксических лимфоцитов начинается непосредственно после получения опухолевого материала от пациента (после 3 курса ХТ).
5.2.2. введение дендритной вакцины начинается на день +60 от ВХТ при условии полного восстановления гематопоэза и продолжается в течение 12 месяцев с интервалами 1 раз в 3-4 недели. 
5.2.3. Трансфузия аллоЦТЛ осуществляется однократно за 48 часов до начала ВХТ
5.2.4. Трансфузия аутоЦТЛ осуществляется на дни +2, +7, +14 и +21 и +28 в посттрансплантационном периоде. 

6. Лучевая терапия
6.1. на область первичной опухоли проводится после ВХТ 
7. Биотерапия роаккутаном.
7.1. проводится всем пациентам, кроме пациентов с IV стадией НБ, старше 24 месяцев на момент постановки диагноза.