Размер:
AAA
Цвет: CCC
Изображения Вкл.Выкл.
Обычная версия сайта
Размер шрифта AAA
Смотреть подразделы:

Нейробластома - самая распространенная экстракраниальная солидная опухоль у детей, заболеваемость которой составляет около 10 детей на 1 миллион детского населения до 15 лет, что составляет около 8% всех злокачественных новообразований у детей. Около 37% всех нейробластом диагностируются у детей до 1 года, и около 90% — у детей до 5 лет. К сожалению, в более, чем в половине случаев нейробластома диагностируется уже на распространенных или диссеминированных стадиях.
   
Лечение детей с диссеминированной нейробластомой группы высокого риска представляет собой наиболее сложную проблему и до настоящего времени остается нерешенной. В данной группе больных 5-летняя выживаемость крайне низкая и не превышает 15-20%, а 11-летняя не превышает 15%, несмотря на использование максимально агрессивных подходов к их лечению. В группе же ультравысокого риска 5-летняя выживаемость не более 5% .   Несмотря на то, что в последнее десятилетие выживаемость возросла до 45–50% (включая пациентов с III стадией заболевания), стало наблюдаться развитие рецидивов и в более поздние сроки . В этой связи требуется поиск новых подходов в лекарственной терапии: разработка программ лечения и применения препаратов таргетного и эпигенетического действия. Остается нерешенным вопрос объема хирургического вмешательства у пациентов с нейробластомой группы высокого риска.
   
В связи с очень плохим прогнозом, лечение нейробластомы группы ультравысокого риска включает в себя все возможные существующие на данный момент терапевтические и хирургические опции. Все современные протоколы лечения включают следующие фазы:

  • индукция — минимум 5–6 курсов химиотерапии и операция;
  • консолидация — высокодозная химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) и лучевая терапия на первичную опухоль (иногда на солитарные резидуальные метастатические очаги);
  • ЛТ;
  • биотерапия.
Таким образом, для группы высокого риска результаты продолжают оставаться крайне неудовлетворительными, несмотря на использование всего арсенала, имеющегося в распоряжении детского онколога. Совершенствование подходов к лечению этой группы больных является одной из основных задач в детской онкологии. Причем, всевозможные проводимые высокоинтенсивные программы не принесли должного результата, что диктует абсолютно новые подходы в лечении этой группы пациентов за счет внедрения в программу современных препаратов эпигенетической и молекулярно-генетической направленности. 

В настоящем исследовании предусмотрена интенсификация индуктивной терапии без увеличения органной токсичности за счет параллельного воздействия на опухолевые клетки эпигенетических агентов (5-азацитидин). Короткая индукция позволит избежать формирования резистентности опухоли. В программе предусмотрены менее токсичные курсы перед операцией и сбором клеток, а так же, принцип «оптимального подхода» к удалению опухоли за счет увеличения дозовой интенсивности протокола. Длительный расщепленный режим высокодозной химиотерапии (ВХТ) с эпигенетическими агентами потенциально предусматривает пролонгированное воздействие на делящуюся фракцию опухолевых клеток с модификацией чувствительности опухоли. Кроме того, эпигенетическая терапия с включением ингибиторов протеасом (бортезомиб) будет включена в программу лечения больных, у которых не отмечено санации костного мозга после 3 курса индукции.

ПРОГРАММА ОБСЛЕДОВАНИЯ 
При постановке диагноза 
Обязательные (без них больной НЕ может быть включен в протокол)
1. Физикальный осмотр 
2. УЗИ брюшной полости, забрюшинных л/у, печени, малого таза, периферических лимфатических узлов (с оценкой объема первичной опухоли). При поражении заднего средостения или малого таза-УЗИ соответствующих зон
3. Компьютерная томография брюшной полости с в/в контрастированием (с оценкой объема первичной опухоли). При поражении заднего средостения или малого таза-КТ с в/в контрастированием соответствующих зон
4. Компьютерная томография органов грудной клетки
5. Компьютерная томография головного мозг с контрастированием (может быть сделана в течение первого курса ХТ)
6. Радиоизотопное исследование с MIBG I123*                                                                                               
*в случаях, когда радиоизотопное исследование с MIBG I123 невозможно провести по объективным причинам (выходные, праздничные дни, отсутствие поступления РФП в связи с остановкой производства), допускается проведение сканирование костей с Tx99 с рентгенологическим контролем (рентгенография, КТ) всех подозрительных на метастазы очагов. В этих случаях сканирование с MIBG I 123должно быть произведено при первой возможности (на фоне или после 1-го курса ХТ) 
7. Пункция костного мозга  не менее чем из 5-х точек (передние и задние верхние ости подвздошных костей справа и слева, грудина):
  • цитологическое исследование;
  • иммунофенотипирование (1 мл костного мозга в пробирку с ЭДТА, по возможности из нескольких точек в одну пробирку)
8. Биопсия опухоли с целью:
  • цитологического и морфологического исследования биоптата опухоли; 
  • молекулярно-генетического исследования опухолевого материала и криоконсервации опухолевой ткани. 
9. Определение группы крови, резус фактора, исследования на гепатиты В (минимум-HBs антиген) и С (минимум- HCV-антитела), RW, ВИЧ-инфекции (антитела к ВИЧ) 
10. Общий анализ крови
11. Определение содержания глюкозы, общего белка, альбумина, билирубина общего и прямого (непрямого), мочевины, креатинина, АСT, AЛТ, ЛДГ, ЩФ, Na +,K +, Са +,Cl-  в сыворотке крови
12. ЭКГ (ЭХО-КГ желательна)
13. Общий анализ мочи,
14. Уровень нейрон-специфической энолазы
15. Осмотр офтальмолога (глазное дно)
*молекулярно-генетическое исследование и криоконсервация ткани опухоли  проводится в рамках научно-исследовательского протокола

 4.1.2. Вспомогательные
1. Рентгенография или компьютерная томография участков поражения костей при необходимости дифференциального диагноза между поражением костного мозга или костей по результатам исследования с MIBG I123
2. УЗИ метастатических очагов (по показаниям или для проведения их биопсии и т.п.)
3. МРТ с в/в контрастированием первичной опухоли (если необходимо для решения вопроса о планировании и предполагаемом объеме хирургического вмешательства

 ОБЩАЯ КОНЦЕПЦИЯ ПРОТОКОЛА
     
Протокол предназначен для лечения первичных пациентов с диссеминированной нейробластомой в возрасте старше 18 месяцев с поражением костей. Пациенты старше 18 месяцев с метастатическим поражением внутренних органов, но без поражения костей, могут быть включены в данный протокол по решению кураторов программы. Обязательным условием включения в программу является полный комплекс обследования, проведенный для первичной диагностики (см. раздел 4  данного протокола) и соответствие критериям включения в протокол. Пациенты, полностью соответствующие критериям включения, формируют основную группу протокола и получают программное лечения. Предусматривается, что пациенты, получившие не более 1-2 курсов внепрограммной химиотерапии по другим программам, но соответствующие всем другим критериям включения, могут лечиться по схеме данного протокола с некоторыми изменениями и формировать группу сравнения. Данные пациенты получают индуктивную терапию без 5-азацитидина в первых 2-х курсах. Решение о включении данных пациентов в группу сравнения принимается консилиумом с участием не менее 3-х членов Рабочей группы протокола STEp-NB-2018. 
       
На этапе индукции все пациенты основной группы получают 5 курсов (предусмотрен 6 курс для пациентов основной группы и группы сравнения  с выраженным накоплением MIBG I123 в первичной опухоли и/или метастатических очагах перед этапом консолидации ввиду технических проблем по заказу РФП)  программной ХТ, первые 2 курса ХТ топотекан-циклофосфамид проводятся с включением эпигенетического агента 5-азацитидина. Пациенты, включенные в группу сравнения, первые два курса химиотерапии получают без введения 5-азацитидина.  После 3-го курса ХТ всем пациентам проводится оперативное вмешательство на первичной опухоли с целью получения биологического материала для молекулярно-генетического исследования и криоконсервации образцов опухолевой ткани. Интервал между курсами химиотерапии не должен превышать 28 дней, оптимальный интервал - 21 день от начала предыдущего курса ХТ до начала последующего. 
     
Забор периферических стволовых клеток (ПСК) производится не ранее, чем после 3-го курса ХТ. Для пациентов с начальным метастатическим, цитологически доказанным поражением костного мозга забор ПСК должен быть отсрочен до момента санации костного мозга, подтвержденного пункцией (не менее чем из 5-х точек), на протяжении 2-х курсов ХТ подряд.  Если костный мозг остается пораженным после 3-го курса ХТ, то 4-й курс ХТ проводится с добавлением бортезомиба (Велкейд).  При сохранении поражения КМ после 4-го курса ХТ дальнейшая тактика лечения пациента определяется консилиумом с участием не менее 3-х членов Рабочей группы протокола STEp-NB-2018. Порядок мобилизации и сбора ПСК определяется Разделом 8 данного протокола. 
     
Хирургический этап лечения проводится строго после 3 курса химиотерапии (см. Раздел 7 данного протокола). Целью проведения хирургического этапа является циторедукция и получение опухолевого материала для молекулярно-генетического исследования и криоконсервации. Учитывая, что степень радикальности удаления первичной опухоли при диссеминированной нейробластоме не влияет на показатели общей и безрецидивной выживаемости, объем оперативного вмешательства выбирается таким образом, чтобы удалить максимально возможный объем опухоли, но быть при этом максимально щадящим и минимально калечащим. Необходимо учитывать риск развития интра- и послеоперационных осложнений с тем, чтобы они не влияли негативно на увеличение интервалов между курсами ХТ. Послеоперационный курс должен быть начат с интервалом не более, чем в 28 дней от 3-го курса ХТ. Эндоскопическая операция возможна при условии, что она обеспечивает взятие опухолевого материала в достаточном объеме для последующих молекулярно-генетических и гистологических исследований. 
     
Консолидация проводится после 5-ти курсов (предусмотрен 6 курс ХТ у пациентов основной группы и группы сравнения  с выраженным накоплением MIBG I123 в первичной опухоли и/или метастатических очагах перед этапом консолидации ввиду технических проблем по заказу РФП) индуктивной ХТ и оперативного вмешательства, и включает в себя этап высокодозной химиотерапии с включением эпигенетического агента 5-азацитидина и MIBG I131-терапию. Все пациенты на этапе консолидации подразделяются на 2 группы (как в основной группе, так и в группе сравнения) в зависимости от степени накопления MIBG I123 в остаточной опухоли. Для группы с выраженным накоплением MIBG I123 в первичной остаточной опухоли режим кондиционирования включает в себя проведение MIBG I131-терапии с последующим назначением 5-азацитидина, треосульфана и мелфалана. Для группы со слабым накоплением (отсутствием накопления) РФП или для первично MIBG I123-негативных опухолей проводится 14-дневный химиотерапевтический режим кондиционирования, включающий в себя расщепленное по времени введение 5-азацитидина и треосульфана, в комбинации с мелфаланом. На "д0" производится трансплантация аутологичных ПСК. 
     
Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) на область первичной опухоли и метастазы проводится после восстановления показателей кроветворения по окончанию фазы консолидации. Ориентировочные сроки начала ДЛТ не позднее 45 дня от трансплантации ГСК (д «0»). ЛТ проводится в разовой дозе 1,8 Гр/сутки, 5 дней в неделю, до суммарной дозы на первичную опухоль 30,6 Гр.  
     
Никакой поддерживающей терапии (биотерапия, иммунотерапия и т.п.) после фазы консолидации и ДЛТ пациентам в протоколе не проводится. Осуществляется плановое наблюдение согласно протоколу.