Размер:
AAA
Цвет: CCC
Изображения Вкл.Выкл.
Обычная версия сайта
Размер шрифта AAA

Гемобластозы - это опухолевые заболевания кроветворной и лимфоидной тканей. Они встречаются у 40% детей, заболевших онкологическими заболеваниями. К ним относятся: острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острые миелоидные лейкозы (ОМЛ), лимфома Ходжкина (ХЛ), неходжкинские лимфомы (НХЛ), гистиоцитоз.

Острый лимфобластный лейкоз

ОЛЛ встречается у детей наиболее часто среди гемобластозов - 80%. Клинические проявления заболевания можно охарактеризовать наличием 4-х синдромов: лимфопролиферативный (увеличение периферических лиматических узлов, увеличение печени и селезенки, увеличение количества лейкоцитов в периферической крови, появление бластных клеток в крови), геморрагический (геморрагическая сыпь на коже и слизистых, различные кровотечения), анемический (бледность, повышенная утомляемость, слабость, снижение количества эритроцитов и гемоглобина в общем анализе крови) и токсический (повышение температуры до субфебрильных и фебрильных цифр, головная боль, тошнота). Диагностика ОЛЛ осуществляется на основании анамнеза, клинического осмотра, общего анализа крови и миелограммы.

Для ОЛЛ существует морфологическая FAB (French-American-British) классификация и иммунологическая классификация в зависимости от экспрессии тех или иных антигенов на поверхности опухолевых (бластных) клеток. Согласно критериям FAB ОЛЛ подразделяется на следующие варианты: L1, L2, L1/L2, L2/L1 и L3. По иммунологическим характеристикам ОЛЛ делится на В-линейные и Т-линейные варианты. По степени риска ОЛЛ классифицируется на стандартный, средний и высокий.

Цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование позволяет выявить многие хромосомные абберации: t(12;21), t(4;11), t(9;22), t(6;11), а также гиподиплоидный (<45) или гипердиплоидный (>46) набор хромосом.

В настоящее время для лечения ОЛЛ разработано большое число протоколов химиотерапии, состоящих из индукции и консолидации ремиссии, поддерживающей терапии и профилактики поражения центральной нервной системы. ОЛЛ у детей одно из немногих онкологических заболеваний, где достигнут "золотой стандарт" в результатах лечения. Так, полная ремиссия достигается у 98% детей с ОЛЛ, а бессобытийная выживаемость более 5 лет составляет 85%.

Прогноз ОЛЛ у детей зависит от абсолютного числа бластных клеток в общем анализе крои на момент начала лечения, степени увеличения печени и селезенки, возраста, данных иммунофенотипирования бластных клеток костного мозга и генетического исследования. Наиболее неблагоприятными для прогноза являются больные в возрасте до 1 года, с t(4;11) или t(9;22) и медленным ответом на лечение.

При развитии рецидива ОЛЛ рекомендуется более интенсивная, чем первичная химиотерапия. По достижении повторной ремиссии у больных дальнейшая тактика зависит от длительности первой ремиссии. При раннем и очень раннем рецидиве показана аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ) или периферических стволовых клеток (ТПСК), от полностью совместимого донора, либо гаплоидентичная (от родственного донора, но не полностью совместимого по антигенной структуре). При позднем развитии рецидива заболевания показано проведение химиотерапии без проведения ТКМ или ТПСК. 

Острые миелоидные лейкозы

 ОМЛ встречается лишь в 15-17% всех острых лейкозов и представлен гетерогенной группой согласно FAB-классификации: М0 - острый недифференцированный лейкоз, М1 - острый миелобластный лейкоз без созревания, М2 - острый миелобластный лейкоз с созреванием, М3 - острый промиелоцитарный лейкоз, М4 - острый миеломонобластный лейкоз, М5 - острый монобластный лейкоз, М6 - острый эритробластный лейкоз, М7 - острый мегакариоцитарный лейкоз.

Клинические признаки ОМЛ такие же, как и при ОЛЛ, и характеризуются лимфопролиферативным, геморрагическим, анемическим и токсическим синдромами. Некоторые клинические особенности отмечаются у М3 варианта, который может проявиться выраженным геморрагическим синдромом из-за выработки бластными клетками урокиназы, что приводит к синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). При М5 варианте часто ведущим оказывается пролиферативный синдромом, проявляющийся гингивитом, увеличением паренхиматозных органов и появлением экстрамедуллярных опухолевых очагов - хлорома. Острый монобластный лейкоз так же характеризуется тяжелым токсическим синдромом вследствие развившегося тяжелого сепсиса в дебюте заболевания.

Диагностика ОМЛ основывается на данных анамнеза, клинического осмотра, общего анализа крови и миелограммы. Для диагностики ОМЛ необходимо проведение следующих цитохимических исследований. Цитохимические данные для различных вариантов ОМЛ представлены в таблице 1.

Таблица 1 
         М0        М1       М2       М3       М4       М5       М6       М7   
Миелопероксидаза      -      +      +      +      +      -      -      -

Неспецифическая эстераза

     -      -      -      -      +*      +*      -      -
Судан черный      -      +      +      +      +      -      -      -
PAS      -      -      -      -      -/+      -/+      +      -
*Реакция ингибируется фторидом натрия

Использование моноклональных антител помогает диагностике ОМЛ, особенно для дифференцирования между ОЛЛ и ОМЛ, выявления смешаннолинейных, бифенотипических или биклональных лейкозов. Присутствие В-линейных антигенов на поверхности бластов при ОМЛ определяется в 10-20%, а Т-линейных - в 20-40%. Иммунофенотипирование также помогает для уточнения FAB варианта ОМЛ.

Хромосомный анализ необходим для прогнозирования результатов лечения ОНЛЛ. Приблизительно у 75% детей больных ОМЛ можно выявить ту или иную хромосомную аберрацию среди которых есть аномалии, характерные лишь для определенных вариантов ОНЛЛ. Так, t(8;21) характерна для М2 варианта, t(15;17) - для М3 варианта, inv(16) - для М4 с эозинофилией, аномалия 11q23 для М4 и М5 вариантов и t(1;22) для М7 варианта. С помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и FISH можно определить хромосомную аберрацию не выявленную при стандартном цитогенетическом исследовании. Это особенно важно для выбора определенного лечения в случае с М3 вариантом.

Следовательно, диагноз ОМЛ ставится в случае определения более 20% бластов в костном мозге. Бласты должны иметь морфологическую и цитохимическую характеристику одного из FAB вариантов ОМЛ.

Лечение при ОМЛ направлено на наиболее полную и быструю эррадикацию опухолевых клеток. Поэтому для индукции ремиссии применяется более агрессивная терапия, чем при ОЛЛ. После окончания индукции ремиссии проводится консолидация ремиссии и поддерживающая терапия. В отличие от ОЛЛ до сих пор не доказана необходимость проведения поддерживающей терапии, но это не относится к острому промиелоцитарному лейкозу. При М3 варианте с t(15;17) нет необходимости проведения интенсивной индукции ремиссии, а проводится лечение препаратом ретиноивой кислоты - ATRA (all trans retinoic acid) вместе с химиотерапией. Для М3 варианта необходима поддерживающая терапия. Также не решен вопрос о необходимости проведения облучения ЦНС с целью профилактики развития нейролейкоза. Многими исследователями доказано, что облучение ЦНС обязательно показано для больных с М4 и inv(16) вариантом ОМЛ. В настоящее время 5-летняя бессобытийная выживаемость детей больных ОНЛЛ по данным различных исследователей достигла 50%.

Прогноз при ОМЛ зависит от ряда многих признаков ОМЛ, в частности от морфологического варианта, данных генетического исследования и иммунофенотипа. Так, наиболее благоприятную группу составляют больные с морфологическим М1, М2 и t(8;21), М3 и t(15;17) или М4 и inv(16). В неблагопритную для прогноза группу входят больные с М4 без inv(16), М5, М6 и М7 вариантами. Кроме того, наиболее значимым неблагоприятным фактором прогноза является отсутствие ответа после первого курса индукции.

При возникновении рецидива ОМЛ проводится более интенсивная, чем первичная химиотерапия с последующей аллогенной  трансплантацией периферических стволовых клеток или костного мозга.

Лимфома Ходжкина ( лимфогранулематоз)

Лимфома Ходжкина (ХЛ) или лимфогранулематоз (ЛГМ) характеризуется плеоморфной лимфоцитарной инфильтрацией со злокачественными многоядерными гигантскими клетками Березовского-Штернберга. Этот вид лимфомы впервые был описан как самостоятельное заболевание английским патологоанатомом Томасом Ходжкиным в 1832 году.

Морфологически при ХЛ в большинстве случаев отмечается инфильтрация лимфатических узлов опухолевыми клетками, что препятствует нормальной продукции иммуноглобулинов В-клетками. Клинически у детей больных ХЛ наблюдается безболезненная лимфоаденопатия с возможным поражением любых групп лимфоузлов, включая медиастинальные и мезентериальные. Лимфоузлы при ХЛ плотной консистенции, спаяны между собой, могут образовывать конгломераты, способны к частичному регрессированию. Также может отмечаться лихорадка, ночные поты, снижение веса, снижение аппетита.

Диагностика ХЛ проводится на основании данных анамнеза, клинического осмотра, рентгенографии органов грудной клетки, ультразвукового исследования органов брюшной полости, компьютерной томографии органов грудной клетки и брюшной полости и гистологического исследования пораженных лимфатических узлов. Кроме того, для уточнения опухолевой природы внутрибрюшинных лимфоузлов показана диагностическая лапаратомия.

Для ХЛ выделяют 4 гистологических варианта:
  • лимфоидное преобладание,
  • смешанно-клеточный вариант,
  • нодулярный склероз,
  • лимфоидное истощение.
Определение стадии ХЛ является одной из основных задач для выбора тактики дальнейшей терапии. Современная система стадирования, принятая на конференции в Ann Arbor, США (1971г) представлена в таблице 2.

Таблица 2

Клинические стадии ЛХ

Стадия

Признак

I

Поражение одной группы лимфоузлов (I) или одного нелимфоидного органа или области (I E)

II

Поражение более двух групп лимфоузлов с одной стороны диафрагмы (II) или наличие локальных очагов в нелимфоидном органе или регионе плюс вовлечение в опухолевый процесс одной или нескольких групп лимфоузлов с одной стороны диафрагмы (II E)

III

Поражение групп лимфоузлов с обеих сторон диафрагмы (III), которое может сопровождаться поражением селезенки (III S) и/или наличием локальных очагов в нелимфоидном органе или области (III E) (III ES)

IV

Диффузное или диссеминированное поражение одного или нескольких нелимфоидных органов или тканей с/без поражения лимфоузлов


Кроме данных, приведенных в таблице 2, при стадировании ЛХ учитывается наличие или отсутствие симптомов активности, к которым относится необъяснимая лихорадка более 38°С в течение более 3-х дней, ночные поты, снижение веса >10% за последние 6 мес. В случае выявления одного из симптомов активности случай классифицируется с добавлением литеры "Б", при отсутствии признаков активности случай классифицируется с литерой "А".

Интенсивность химиотерапии ХЛ зависит от стадии заболевания. По окончании химиотерапии проводится облучение очагов поражения в дозе от 20 до 25 Гр. Более 90% детей больных ХЛ может быть вылечено посредством применения современной химиотерапии. Одной из проблем, возникающих вследствие лечения это развитие поздних осложнений, проявляющихся дыхательной, сердечной недостаточностью, нарушением репродуктивной функции, развитием вторых опухолей. Поэтому очень важно, что бы больной ХЛ получил терапию не интенсивнее, чем требуется, а это зависит от полноты проведенных исследований с целью диагностики ХЛ. 

Неходжкинская лимфома

Неходжкинская лимфома (НХЛ) встречается приблизительно в 7% от всех опухолевых заболеваний у детей. НХЛ чаще заболевают дети в возрасте после 10 лет и реже дети моложе 3 лет.

В основу клинических проявлений НХЛ как и при острых лейкозах положено 4 основных синдрома: анемический, геморрагический (при вовлечении в опухолевый процесс костного мозга), пролиферативный, токсический. Токсический синдром в той или иной степени выраженности встречается практически у 100% больных. Клиника НХЛ связана и с локализацией опухоли. Так при локализации опухолевых масс в брюшной полости на первое место выходят симптомы полной или частичной кишечной непроходимости, либо отмечаются жалобы на наличие новообразования в области живота, иногда отмечается желудочно-кишечное кровотечение. У больных с локализацией опухолевых масс в области переднего средостения, где субстратом опухоли могут быть как внутригрудные лимфоузлы, так и тимус, часто отмечаются жалобы на сухой кашель, нарушение дыхания. При смещении трахеи опухолевыми массами резко усиливается одышка. Смещение медиастинальных структур и сдавление верхней полой вены приводит к отеку лица, цианозу, расширению шейных вен.

Диагностика НХЛ основывается на анамнестических данных, клиническом осмотре, рентгенографии органов грудной клетки, компьютерной и магниторезонансной томографии, изучении миелограммы, биохимическом и цитологическом анализе ликвора, Позитронноэмиссионной компьютерной томографии, а также гистологическом исследовании субстрата опухоли и его иммуногистохимическом исследовании. Такое широкое обследование больного необходимо для более точной оценки распространения опухоли.

НХЛ у детей гистологически можно подразделить на 4 группы:
  • Беркита В-клеточная лимфома
  • Диффузная В крупноклеточная лимфома,
  • Первичная медиастинальная диффузная В крупноклеточная лимфома
  • Лимфобластная лимфома из предшественников В- или Т-клеток,
  • Анапластическая крупно В-клеточная лимфома .
Каждый тип НХЛ у детей характеризуется особыми молекулярнобиологическими признаками.  

Лечение НХЛ проводится посредством химиотерапии. Интенсивность лечения зависит от стадии заболевания, выбор терапии зависит от морфо-иммунологической характеристики опухоли.

В настоящее время с помощью современной химиотерапии 5-летняя бессобытийная выживаемость у детей с НХЛ более 90%. Наиболее важным для прогноза НХЛ является выбор адекватной химиотерапии в зависимости от морфоиммунологического варианта и стадии заболевания.

Лангергансовоклеточный гистиоцитоз

Лангергансовоклеточный гистиоцитоз (ЛКГ) считается заболеванием детского и детско-юношеского возраста, у взрослых встречается крайне редко. ЛКГ встречается в 0,2-6 случаях на один миллион детского населения в год.

В 1883 г. Hand A. описал клиническую картину заболевания у ребенка в возрасте 3 лет, характеризовавшуюся полиурией, гепатоспленомегалией, петехиальными высыпаниями на коже, экзофтальмом, деструктивными костными изменениями. Kay T. в 1915 г. сообщил о больном с похожей клинической картиной заболевания и впервые отметил триаду клинических симптомов ЛКГ - экзофтальм, костные изменения и полиурию. В том же году Schiller A., затем Christian H. - в 1920 г. и Hand A. - в 1921 г. описали случаи заболевания с аналогичной клинической симптоматикой. Патологический процесс с триадой вышеуказанных клинических проявлений был назван синдромом Хенда-Шюллера-Крисчена. Симптомокомплекс, состоящий из лихорадки, гепатоспленомегалии, геморрагической сыпи на коже, лимфоаденопатии, анемии и изменений в костной системе был назван болезнью Латтерера-Зиве. Н.И.Татарниковым в 1913 г. была описана третья форма гистиоцитоза у ребенка с изолированным поражением теменной кости и названа "эозинофильная гранулема".

Клиническая картина ЛКГ варьирует от генерализованного поражения различных систем организма до единичных и бессимптомных очагов поражения костей. Во многих случаях заболевание начинается с появления лихорадки, снижения аппетита, беспокойства, нарушения сна, особенно у детей первого года жизни. При поражении костной системы чаще всего в виде очагов деструкции поражаются кости черепа, тазовые кости, бедренные кости, позвонки, ребра, нижняя челюсть. Поражение легких характеризуется респираторной дисфункцией. На рентгенограмме отмечается диффузная деформация легочного рисунка, мелкоочаговые затемнения. В конечном итоге развивается фиброзная трансформация межуточной ткани и появление мелкобуллезных образований по типу "сотового легкого", возможны спонтанные пневмотораксы. Нарушение гемопоеза является следствием гиперспленизма и гистиоцитарной инфильтрации костного мозга или цитокиновой миелосупрессии. Выявляют анемию или панцитопению с соответствующей симптоматикой. Среди эндокринопатий наиболее часто встречаются симптомы несахарного диабета и низкорослость. Эти симптомы являются результатом частичного или полного гипопитуитризма (уменьшения или прекращения продукции гормонов передней доли гипофиза и антидиуретического гормона). Несахарный диабет может быть первым проявлением ЛКГ, развиваться в ходе заболевания или даже на фоне полной ремиссии по остальным органам. Несахарный диабет встречается приблизительно в 15% случаев ЛКГ и проявляется полидипсией (жаждой) и полиурией (повышенным мочеотделением). Поражение ЦНС характеризуется признаками мозжечковой дисфункции, пирамидными расстройствами, судорогами. Поражение спинного мозга имеет компрессионный характер при деструкции позвонков.

Таким образом, при ЛКГ может поражаться любой орган, так как клетки моноцитарно-макрофагальной системы встречаются почти во всех органах и тканях.

Основополагающим в диагностике ЛКГ является исследование морфологического субстрата пораженных органов. Критерии диагностики ЛКГ разработаны морфологами международного общества. Так как предлагаемые методики доступны не всем клиникам, установлено 3 уровня достоверности диагноза, которые представлены в таблице 1.

Классификация   

Большинство исследователей используют классификацию DAL-HX-83 Study Group в соответствии с которой различают локализованный и диссеминированный ЛКГ:

Локализованый ЛКГ
  • локализованное поражение костей (наличие одного или нескольких очагов в пределах одной кости)
  • изолированное поражение кожи
  • локализованное поражение лимфатических узлов (до 4-х лимфоузлов одной группы)
Диссеминированный
  • полиочаговое поражение костей без поражения или с поражением прилежащих мягких тканей (группа А)
  • поражение мягких тканей без поражения или с поражением костей; поражение висцеральных органов без органной дисфункции (группа В)
  • диссеминированное поражение органов и их дисфункция (группа С)
В настоящее время предложено выделить моносистемную и полиситемную формы ЛКГ. Данная классификация положена в основу международных исследований LCH-III, LCH-IV. Особое значение имеет выделение пациентов с органной дисфункцией в отдельную группу, так как именно органная дисфункция имеет ведущее прогностическое значение. Критерии органной дисфункции описаны M.Lahey, 1975 г. и применяются всеми исследователями без изменений.

Дисфункция печени:
  • общий белок < 55 г/л и/или альбумин < 25 г/л
  • отеки, асцит
  • общий билирубин > 150 г/л, без признаков гемолиза
  • снижение протромбинового времени более чем на 50%
Дисфункция легких: тахипноэ, диспноэ, цианоз, кашель, пневмоторакс, плеврит.

Дисфункция гемопоеза:
  • анемия (Hb < 100 г/л, при отсутствии дефицита железа)
  • лейкопения (лейкоциты < 4х109/л)
  • нейтропения (нейтрофилы < 1,5х109/л)
  • тромбоцитопения (тромбоциты < 100х109/л)

Лечение

В настоящее время тактика лечения больных ЛКГ зависит от формы заболевания (локализованная или генерализованная). При монофокальном поражении костной системы показания к терапии устанавливают в зависимости от наличия болевого синдрома или нарушения двигательных функций, наличия или отсутствия рентгенологических признаков восстановления костной ткани, локализации очага и риска инвалидизации. Для лечения полисистемных форм применяют химиотерапию. При синдроме несахарного диабета проводят облучение турецкого седла. Лучевая терапия также применяется и для лечения других локализаций, особенно при резистентности к стандартной химиотерапии, но необходимо учитывать возможные отдаленные последствия, особенно у детей раннего возраста, а также риск развития вторых опухолей. Для лечения ГКГ в современной терапии используются невысокие дозы лучевой терапии (от 4 до 8 Гр). Недавно в случае рефрактерности заболевания к стандартной химио- и лучевой терапии стали использоваться в режиме монотерапии новые аналоги пуриновых оснований: 2-С1-деоксиаденозин и флюдарабин.

Прогноз ЛКГ зависит от возраста больного и распространенности процесса. Прогноз неблагоприятен у детей младшего возраста (<2 лет). У детей старше 2 лет и при нераспространенной форме ЛКГ прогноз благоприятный.