Персонализированное лечение рака легкого (с) газета "Онкология сегодня" №1-2013
Размер:
AAA
Цвет: CCC
Изображения Вкл.Выкл.
Обычная версия сайта
Размер шрифта AAA

Персонализированное лечение рака легкого (с) газета "Онкология сегодня" №1-2013

ВИЗИТКА
Валерий Владимирович Бредер, к.м.н.
старший научный сотрудник, Хирургическое отделение клинических биотехнологий РОНЦ им. Блохина РАМН

Новое отделение РОНЦ имени Блохина РАМН нацелилось на решение одного из самых агрессивных онкозаболеваний: рака легкого. Как исследователи вычисляют методики лечения, и почему они оказались на уровне мировых стандартов, рассказал «Онкологии сегодня» старший научный сотрудник отделения к.м.н. Валерий Владимирович Бредер.

Вы сосредоточились на лечении рака легкого. Почему?

Рак легкого - главная причина смертности от онкологических заболеваний среди мужчин в России, да и в мире.

И какие задачи в таком случае стоят перед вашим отделением?

Задачи стоят глобальные, как мы их видим. Я надеюсь, что наша медицинская наука уже доросла до того, чтобы видеть себя равноправным участником науки мировой. Это небольшое пока отделение было создано для отработки моделей современного лечения в онкологии, что предполагает, с одной стороны, персонализированный подход к каждому случаю заболевания, а с другой стороны - разработку фундаментальных методов исследования и лечение на их основе. Это главные задачи. Мы должны на модели рака легкого понять, как лечить людей в XXI веке. Рак легкого - очень распространенная патология, и она имеет большое социальное значение и в мире, и у нас в стране. К сожалению, большая часть заболеваний выявляется на 3-4-й стадиях, когда шансы на выздоровление не очень высоки.

Лечение во всем мире связано с большими экономическими затратами. Вариантов лечения становится все больше. Исследования последних лет позволили продвинуться в понимании молекулярно-биологических и генетических механизмов развития рака легкого. В клетках опухолей легкого выявлен целый ряд повреждений генома, и уже разработаны так называемые «таргетные» препараты, использующие эти особенности на благо пациента. Молекулярно-направленная терапия оказалась высокоэффективной, но экономически весьма затратной.

Считается, что рак легкого – это болезнь курильщиков… Это так?

Это не совсем так. Конечно, проще ожидать развития опухоли у человека, который давно курит. Но когда так настроены и медицинская общественность, и врачи, мы видим, что рак легкого у молодых людей, у женщин, которые никогда не курили, выявляется методом исключения другой неопухолевой патологии позднее, чем следовало. Курение определяет довольно значительный процент развития рака легкого, но это далеко не 100 %. К сожалению, это болезнь многих.

Годовой прирост заболеваемости раком легкого в Росси составляет 3-4 %. Есть ли предположения о причинах?

К сожалению, увеличение продолжительности жизни сопровождается увеличением вероятности заболеть опухолью. Как говорил известный патологоанатом Абрикосов, каждый человек может дожить до своего рака. То есть, первая причина – старение населения.

Вторая причина – медицина развивается, и любой рак выявляется чаще на более ранних стадиях. Ведь раньше бывало, что диагноз просто не успевали поставить.

Третья причина – курение. Мы отличаемся от мировой популяции больных раком легкого. В Европе и Америке заболеваемость аденокарциномой легкого преобладает над плоскоклеточным раком. У нас плоскоклеточный рак - это 60% случаев немелкоклеточного рака легкого. А это как раз цена вредной привычки - табакокурения. Раннее начало курения, длительная экспозиция тяжелыми сигаретами, неблагоприятные условия окружающей среды, профвредность. При постоянном воздействии смол-канцерогенов нарушаются системы репарации ДНК – увеличивается вероятность появления опухоле-ассоциированных мутаций. Поскольку от момента начала курения до развития и выявления опухоли проходят многие годы, те, кто сегодня покупают сигареты, не видят прямой связи с вредной привычкой. То, что курение, в том числе и пассивное, ускоряет появление опухоли, – это наверняка. Например, в японской (восточно-азиатской) популяции, где мало курильщиков, в основном встречается аденокарцинома. А мы немного по-другому живем. Курение - это огромная социальная нагрузка и ощутимые потери для здоровья и человека и общества.

А если обратиться к проблеме ранней диагностики, то что для этого необходимо? Регулярная флюорография?

Я ознакомился с различными программами скрининга. В том числе, в так называемых группах риска. В мире нигде никому не удалось показать, что активный скрининг, в том числе с помощью флюорографии, действительно повышает частоту выявления ранних форм рака легкого. Это заблуждение, или, если хотите, видимость решения проблемы. Возможно, дело в методе. Флюорография - метод массовый, дешевый, но, к сожалению, очень неточный. При отсутствии изменений на флюорограмме совершенно не обязательно, что их нет на самом деле. Узлы меньше 2-3 см на флюорографии могут быть просто не видны. Узлы, которые сливаются со структурами корня легкого, средостения, не видны. А формальное заключение, что у вас все хорошо, даже если у вас есть жалобы, направляет и пациента, и врача по неправильному пути. При этом теряется время, и уменьшаются шансы на выздоровление. 

Работы последних двух лет говорят, что большую роль в раннем выявлении рака легкого может иметь компьютерная томография органов грудной клетки. Причем, томография последнего поколения, с высоким разрешением. К сожалению, говорить о группах риска здесь не приходится. И, наверное, в плане раннего выявления рака легкого на первом месте должно быть ответственное отношение пациента к своему здоровью. Если вы заболели, если у вас что-то не так, надо идти к врачу. Вторая, оборотная сторона этой медали – нам нужно иметь квалифицированных врачей, у которых есть время, чтобы выслушать пациента, провести быстрое и всестороннее обследование и найти причину неблагополучия.

На что пациент должен обратить внимание?

Немного отойдя от проблемы рака легкого, я вам приведу несколько цифр. Многие американки уверены, что у них будет рак молочной железы. СМИ, медицинская общественность говорят – обратите внимание на грудь и пр. И именно в Америке 1-2 стадии рака выявляются в более чем 70% случаев. Причины – самообследование и самоконтроль, в первую очередь. Здесь, фактически, то же самое. К сожалению методы врачебного осмотра не позволяют распознать раннюю стадию рака легкого. Маленькая опухоль проявит себя только тогда, когда перекроется просвет бронха и разовьется воспаление, либо она прорастет в крупные сосуды или плевру. Паренхима легкого не имеет болевых рецепторов, они есть только на плевре. Так что маленькая опухоль болеть не будет. Поэтому чаще всего симптомы опухоли появляются либо при нарушении проходимости воздушных путей, либо при повреждении окружающих структур, которые имеют болевые рецепторы. Нередки случаи, когда опухоль относительно небольшая, но уже есть метастазы, опухолевые клетки с током крови или лимфы разносятся по организму. У пациента заболела голова, он идет к неврологу, ему назначают лечение по поводу головной боли, а кончается все нейрохирургическим лечением по поводу метастаз. А потом делают компьютерную томографию и находят небольшую опухоль в легком. То есть, часто бывает, что сначала выходят на опухолевое поражение других органов.

Насколько изменился смысл термина «немелкоклеточный рак легкого» с момента его появления?

В этой терминологии очень хорошо прослеживается эволюция нашего понимания того, что такое рак легкого. Совсем недавно - 15 лет назад - наши патоморфологи классифицировали опухоль по размеру опухолевой клетки: для клиницистов было достаточно разделения на мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого. Это деление исторически сложилось, и мы им активно пользуемся, хотя сейчас этого уже недостаточно, чтобы предметно разговаривать о возможной лечебной тактике. Мелкоклеточный рак составляет около 20% всех случаев рака легкого, характеризуется очень агрессивным течением, рано метастазирует. При этом гистологическом варианте рака легкого радикальные операции маловероятны. Но до определенного момента болезнь хорошо поддается лекарственному лечению и лучевой терапии. 

Немелкоклеточный рак легкого представляет большинство случаев злокачественных опухолей легкого. Если буквально 15 лет назад для лечения неоперабельного рака легкого было два лекарства, то теперь у нас их гораздо больше. Совсем недавно появилась клинически обоснованная необходимость выделять плоскоклеточный (эпидермоидный) и неплоскоклеточный рак. Клинические исследования показали, что пеметрексед эффективнее при аденокарциноме, а в случаях плоскоклеточного рака его активность невысока и лучше использовать, например, гемцитабин. Именно клиническая потребность в правильном выборе лекарства - основной драйвер перемен в гистологической классификации рака легкого. И я думаю, что это только начало. 

На повестке дня качественное изменение классификации аденокарцином легкого. Мы уже можем выявлять группу больных аденокарциномой легкого, несущих мутации определенных генов (например, гена рецептора эпидермального фактора роста). Важно провести анализ образца опухоли на наличие этих мутаций: при обнаружении поломки гена нужна (и уже доступна) высокоэффективная молекулярно-направленная, «таргетная» терапия (эрлотиниб и гефитиниб). Совсем недавно мы были свидетелями взрыва научной мысли: в 2007 году в нескольких случаях аденокарциномы легкого были выявлены изменения в гене ALK. Поломки в геноме сопровождались патологической активацией мембранного рецептора, стимулирующей рост опухоли. И был создан препарат (кризотиниб), действующий только в случаях так называемого ALK-позитивного рака. Лекарство оказалось эффективно более чем в половине случаев ALK+ опухолей, с невероятной скоростью прошло клинические исследования, и уже в 2011 году было зарегистрировано в США для лечения этой специфической подгруппы больных распространенным раком легкого. 

Мы быстро движемся от теорий канцерогенеза к клинически значимым молекулярно-генетическим характеристикам опухоли пациента, влияющим на противоопухолевое лечение. Судя по всему, в ближайшее время для немелкоклеточного рака легкого (и для других злокачественных заболеваний) будет разработана и внедрена молекулярно-генетическая классификация. Современные и перспективные исследования генома конкретной опухоли конкретного пациента станут основанием для решения о выборе тактики лечения.

Вы показали, что злокачественность опухоли зависит от количества ДНК в ней, и анеуплоидная опухоль более агрессивна, чем диплоидная. Поясните это, пожалуйста.

С помощью молекулярных биологов мы можем посмотреть, насколько агрессивна опухоль, по количеству митозов, по индексу пролиферативной активности, по плоидности, другим параметрам. Но пока никто не нашел какого-то одного универсального фактора (по световой микроскопии, изменению белков, генома опухолевой клетки), который позволил бы сказать – вот эта опухоль на 100 % плохая, и человек обязательно от нее погибнет, что бы вы не делали. С другой стороны, также трудно определить «хорошую опухоль». Есть набор характеристик каждого случая заболевания - клинических, лабораторных, молекулярных и так далее. Да, очень важно знать о распространенности, молекулярно-генетических и биологических особенностях опухоли. Но бывают два пациента, схожих по распространенности опухолевого процесса, и один чувствует себя хорошо, а другой с трудом пришел к вам. И прогноз жизни для них будет принципиально разным.

Поговорим о более узкой популяции больных – тех, у кого ранняя стадия заболевания, когда своевременная операция по удалению опухоли дает реальный шанс на выздоровление. Профилактическая, дополнительная химиотерапия может увеличить вероятность выздоровления. Строго говоря, профилактическая химиотерапия в отношении рака легкого показана только группе пациентов с 3 стадией при наличии метастазов в лимфатических узлах. Она уменьшает вероятность возврата болезни всего на 5%. Возможно, это частично объясняется формальным объединением в одну группу больных с опухолями, различающимися по биологической агрессивности. Детально изучив не только гистологический вариант, но биологическую агрессивность (экспрессия в удаленной опухоли белков апоптоза, рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста, наличие мутантной формы белка р53, плоидность, доля опухолевых клеток в S-фазе клеточного цикла и т.д) злокачественного процесса можно выделить и группу больных с прямыми показаниями к адъювантному лечению, и тех кому она не нужна. Используя разработанный нами алгоритм, можно прогнозировать послеоперационное течение заболевания. И тогда расчетный «неблагоприятный прогноз» хорошо объясняет, почему у пациентов с маленькими опухолями наступает очень ранний рецидив и прогрессирование с появлением новых метастазов. 

На основе этих характеристик вы создаете биологический паспорт опухоли?

Да, это первый шаг к созданию биологического паспорта опухоли. Наверное, уже в ближайшей перспективе – лет через 5-10, он может показаться наивным, на фоне достижений молекулярной онкологии ближайшего будущего. Но сегодня, используя современные методики анализа образцов опухолевой ткани, полученных во время операции, мы определяем индивидуальный прогноз течения болезни. Даже в отсутствии формальных показаний (нет метастазов в удаленных регионарных лимфоузлах), при выявлении фенотипа биологически агрессивной опухоли с плохим прогнозом, мы рекомендуем и проводим адъювантную химиотерапию. Вторая часть биологического паспорта опухоли, которую мы уже сейчас активно развиваем, представляет собой определение маркеров потенциальной лекарственной резистентости. Идея этого исследования – избавить больного от влияния вероятно, малоэффективного цитостатика, обладающего реальной токсичностью. 

Расскажите о высокотехнологичных методах, которые вы используете. Например, про метод лазерной проточной цитофлуорометрии для оценки содержания белка. Это уже делается?

Да, это делают наши коллеги в экспериментальных институтах РОНЦ имени Блохина, которые с нами работают. Они измеряют количество белков и смотрят мутации. Наши морфологи готовят образцы для исследования, они туда передаются, проводится анализ, нам дают заключение. Пока это не повседневная практика, а перспективное исследование, по результатам которого, я надеюсь, будут выработаны и практические рекомендации. Это поисковая работа, и мы считаем, что такой подход лучше стандартного лечения.

Огромное количество исследовательских работ в мире идет сейчас именно в этом направлении. В Европе, Америке, Японии, Китае. И следующий этап, на который мы очень рассчитываем в биологическом паспорте, это молекулярно-генетическое тестирование с тем, чтобы понять фундаментальную основу опухоли и ее чувствительность к конкретным препаратам.

Главная причина неудач лекарственного противоопухолевого лечения, заключается в том, что даже при исходной чувствительности опухолевого процесса рано или поздно обязательно развивается лекарственная резистентность. Почему она развивается? Какие молекулярно-генетические механизмы ответственны за это? Мы пока будем собирать образцы опухолевой и здоровой ткани, образцы крови, на всех этапах развития опухолевого процесса, создавая биобанк. Они будут заморожены или сохранены для анализа, поиска фундаментальных механизмов опухолевой прогрессии, лекарственной резистентности. 

Ведущие клинические центры и лаборатории активно работают над определением молекулярно-генетических, эпигеномных и протеомных характеристик различных опухолей. Уже есть системы ДНК-диагностики, которые позволяют прогнозировать течение рака молочной железы. Разрабатываются подобные технологии для рака легкого, для рака яичников. Это наше будущее. Мы пошли немного своим путем, он, может быть, менее совершенен, но имеет право на жизнь. Молекулярно-генетическое прогнозирование - светлое будущее медицины. Надеюсь, что и наше, но пока мы должны пользоваться тем, что есть у нас.

И как глобальная задача – персонализированное лечение?

Да. При общем названии «рак» опухоли у всех наших пациентов разные. И чем больше информации о больном, его опухоли, метастазе, мы получим, тем больше сможем помочь. Наука идет очень быстро, и через 10-15 лет классификация онкологических заболеваний может быть совсем другой: например, генетический атлас. Представьте: пациент сдает образец крови, берется образец опухоли. Полногеномное секвенирование (или что-то подобное) раскладывает геном опухолевой клетки: аппарат выдает детальное заключение. Прогноз жизни, агрессивности течения, лекарственная чувствительность и возможный сценарий развития резистентности, ожидаемый спектр и выраженность побочных эффектов, оптимальное сочетание или последовательность молекулярно-направленных препаратов и т.д. Именно к этому мы стремимся: своевременно проводить эффективное (хотя и дорогое) лечение, избавить больного от бесполезного лекарства. И назначить химиотерапию там, где, казалось бы, нет признаков болезни, потому что опухоль агрессивна и в ближайшее время может дать метастазы. Вот это и есть персонализированное лечение.





Возврат к списку