Размер:
AAA
Цвет: CCC
Изображения Вкл.Выкл.
Обычная версия сайта
Размер шрифта AAA

Лаборатория молекулярной эндокринологии

Смотреть подразделы:

Заведующий отделением
Д.б.н., профессор
Михаил
Александрович
Красильников

Отдел экспериментальной биологии опухолей создан в 2017 году и включает три подразделения:

1. Лаборатория молекулярной эндокринологии
Заведующий лабораторией - доктор биологических наук, профессор Михаил Александрович Красильников

2. Лаборатория онкопротеомики
Руководитель лаборатории - кандидат биологических наук Щербаков Александр Михайлович

3. Лаборатория биохимии опухолей
Руководитель лаборатории - доктор биологических наук Лихтенштейн Анатолий Владимирович

Лаборатория молекулярной эндокринологии

Лаборатория была организована в 2002 году на базе группы молекулярной эндокринологии, входившей в состав лаборатории биохимии опухолей НИИ канцерогенеза.

Основной задачей лаборатории молекулярной эндокринологии является исследование молекулярных механизмов потери гормональной зависимости опухолевыми клетками и разработка новых подходов к восстановлению активности гормонального аппарата опухолей. Речь идет о рост-регулирующем действии стероидных гормонов, развитие резистентности к которому в злокачественных опухолях (прежде всего это опухоли молочной железы, эндометрия, предстательной железы) приводит не только к снижению эффективности гормональной терапии, но и к формированию более злокачественного фенотипа опухолей, резкому усилению тяжести и ухудшению прогноза заболевания.
К настоящему времени установлено, что снижение гормональной зависимости в опухолях далеко не всегда вызвано потерей специфических рецепторов гормонов, но может развиваться и при сохранении рецепторного аппарата, за счет активации параллельных гормоннезависимых регуляторных механизмов. В задачи нашей лаборатории входит изучение подобных гормоннезависимых сигнальных путей и разработка подходов к их подавлению и частичному или полному восстановлению гормональной зависимости опухолей.

Основные научные проекты лаборатории

Эпителиально-мезенхимальный переход и развитие гормональной резистентности опухолевых клеток

На сегодняшний день эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) рассматривается в качестве ключевого этапа опухолевой прогрессии, во многом определяющего способность опухолевых клеток к инвазии и метастазированию. Сравнительно недавно было обнаружено, что потеря опухолевыми клетками, в частности клетками рака молочной железы, гормональной зависимости во многих случаях сопровождается появлением отдельных признаков эпителиально-мезенхимального перехода и существенным увеличением метастатического и инвазивного потенциала клеток, однако механизм стимуляции ЭМП при развитии гормональной резистентности остается неясен. Задачей наших экспериментов является исследование механизма регуляции экспрессии Snail1, одного из основных белков, контролирующих ЭМП, при развитии гормональной резистентности, и исследование роли Snail/бета-катенин сигнального пути в регуляции роста и выживаемости резистентных опухолевых клеток.

Роль межклеточных контактов в развитии гормональной резистентности клеток рака молочной железы

Последние достижения в области изучении клеточных контактов, установление сигнальных путей, контролирующих формирование и активность различных видов контактов, привели к пониманию ведущей роли межклеточных взаимодействий в регуляции роста и выживаемости опухолевых клеток, чувствительности к противоопухолевым агентам.

Мы показали, что появление в опухоли популяции клеток, резистентных к гормонам, и дальнейший совместный рост гормоночувствительных и резистентных клеток может стимулировать распространение гормональной резистентности и на чувствительные клетки – за счет продукции специфических факторов и их воздействия на соседние клетки, в том числе паракринным путем или через собственно межклеточные контакты. На моделях гормонзависимых и резистентных клеток рака молочной железы мы исследуем возможность изменения гормональной чувствительности клеток при их ко-культивировании in vitro, и изучаем значение паракринных и межклеточных взаимодействий в развитии подобных изменений.

Экзосомы и гормональная резистентность

Цель этого проекта - исследовать значение опухолевых экзосом в развитии приобретенной гормональной и лекарственной устойчивости злокачественных опухолей и разработать подходы к определению спектра гормональной/лекарственной чувствительности опухолей на основе анализа карго экзосом. Ключевой особенностью экзосом является их способность проникать внутрь клеток-реципиентов, вызывая каскад изменений на геномном (за счет интеграции ДНК) и эпигеномном (за счет изменения экспрессии/содержания белков, микроРНК и проч.) уровнях. Развернувшиеся в последнее время активные исследования экзосом показали, что развитие лекарственной/гормональной устойчивости опухолевых клеток происходит, в том числе, с участием экзосом, продуцируемых резистентными клетками и обеспечивающими распространение резистентности по всему пулу опухолевых клеток. В том числе в наших исследованиях получены прямые доказательства распространения гормональной резистентности от резистентных на гормоначувствительные клетки рака молочной железы и продемонстрировано непосредственное участие экзосом в развитии приобретенной резистентности. Развитие подобной индуцированной de novo резистентности напрямую связано с уникальным составом «резистентных» донорских экзосом. В разных случаях решающим фактором могут служить либо накопление в экзосомах АВС-транспортеров, либо соответствующих микроРНК и мРНК, а скорее всего - комплекс этих факторов, что в итоге и приводит к формированию и поддержанию резистентного фенотипа в клетках-реципиентах.

Следует отметить, что большая часть вышеописанных эффектов экзосом продемонстрирована в экспериментах in vitro, известны лишь единичные работы, в которых оценивалось значение экзосом в развитии и возможном определении лекарственной устойчивости у онкологических больных. В какой мере экзосомы участвуют в развитии резистентности опухолей к противоопухолевой терапии у онкологических больных, можно ли идентифицировать экзосомы резистентных клеток в доступном клиническом материале (плазма крови, биологические жидкости) и в какой степени состав экзосом зависит от уровня лекарственной/гормональной устойчивости опухолей - эти вопросы остаются во многом открытыми. Основная задача настоящего проекта: исследовать значение экзосом в развитии приобретенной лекарственной резистентности опухолей - как в экспериментах in vitro, так и в клинической практике, у онкологических больных; установить особенности карго экзосом, продуцируемых резистентными клетками, и изучить возможность анализа опухолевых экзосом для определения уровня лекарственной чувствительности опухолей.

Разработка новых подходов к восстановлению гормональной зависимости опухолевых клеток

Поскольку инактивация или прекращение экспрессии рецептора эстрогенов (ER?) в резистентных клетках рака молочной железы сопровождается конститутивной активацией эстрогеннезависимых сигнальных путей, то реактивация ER? может и не привести к восстановлению гормональной зависимости – за счет сохранения в активном состоянии эстрогеннезависимых митогенных путей.

Мы исследуем возможные подходы к восстановлению гормональной зависимости, основанные на одновременной реактивации ER? и подавлении активности ключевых белков эстрогеннезависимых сигнальных путей – в первую очередь рецепторных тирозинкиназ и нижележащих сигнальных белков. Мы рассчитываем, что разработка оптимального сочетания таких ингибиторов (подобранных для каждой резистентной линии с учетом индивидуального спектра митогенных белков) с реактиваторами ER? позволит в итоге добиться частичного или полного восстановления гормональной зависимости резистентных клеток рака молочной железы.

Некоторые публикации последних лет

1. S cherbakov AM, Lobanova YS, Shatskaya VA, Krasil'nikov MA. The breast cancer cells response to chronic hypoxia involves the opposite regulation of NF-kB and estrogen receptor signaling. Steroids. 2009 Jun;74(6):535-42.

2. Lobanova YS, Scherbakov AM, Shatskaya VA, Evteev VA, Krasil'nikov MA.3.

3. NF-kappaB suppression provokes the sensitization of hormone-resistant breast cancer cells to estrogen apoptosis. Mol Cell Biochem. 2009 Apr;324(1-2):65-71.

4. М.А. Красильников, Н.В. Жуков. Сигнальный путь mTOR: новая мишень терапии опухолей. Современная онкология, 2010, т.12, №2, стр.9-16.

5. Scherbakov AM, Lobanova YS, Andreeva OE, Shatskaya VA, Krasil'nikov MA. Oestrogen treatment enhances the sensitivity of hormone-resistant breast cancer cells to doxorubicin. Biosci Rep. 2011 Apr;31(2):137-43.

6. О. Е. Андреева, А.М. Щербаков, В.А. Шатская, М.А. Красильников М.А. ЗНАЧЕНИЕ ТРАНСКРИПЦИОННОГО ФАКТОРА SNAIL1 В РЕГУЛЯЦИИ ГОРМОНАЛЬНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ КУЛЬТИВИРУЕМЫХ IN VITRO КЛЕТОК РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. Вопросы онкологии, 2012, т.58, №1, 71-76

7. Scherbakov AM, Andreeva OE, Shatskaya VA, Krasil'nikov MA. The relationships between Snail1 and estrogen receptor signaling in breast cancer cells. J Cell Biochem. 2012 Jun;113(6):2147-55.

8. Scherbakov AM, Stefanova LB, Sorokin DV, Semina SE, Berstein LM, Krasil'nikov MA. Snail/beta-catenin signaling protects breast cancer cells from hypoxia attack. Exp Cell Res. 2013, 319, 3150 – 3159

9. М. А. Красильников, А. М. Щербаков. Сигнальные пути, регулируемые эстрогенами, и их роль в опухолевой прогрессии: новые факты и направления поиска. Успехи молекулярной онкологии, 1, 2014, стр.18-26.

10. С. Е. Семина, Д. В. Багров, М. А. Красильников. Межклеточные взаимодействия и развитие гормональной резистентности клеток рака молочной железы. Успехи молекулярной онкологии, 2015, т.2, № 2, стр.50-55.

11. S. Semina, M. Krasil’nikov The role of intercellular interactions in the regulation of hormonal sensitivity of breast cancer cells. European Journal of Cancer, November 2015,Vol. 13, Issue 1, P. 48–49

12. D. V. Sorokin, A. M. Scherbakov, I. A. Yakushina, S. E. Semina, M. V. Gudkova, M. A. Krasil'nikov The Mechanism of Adaptation of Breast Cancer Cells to Hypoxia: Role of AMPK/mTOR Signaling Pathway // Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2016, V. 160.,№4,p. 555-559.

13. A.M. Scherbakov, D. V. Sorokin,V.V. Tatarskiy Jr, N.S. Prokhorov, S.E. Semina, L.M. Berstein, M.A. Krasil’nikov. The phenomenon of acquired resistance to metformin in breast cancer cells: the interaction of growth pathways and estrogen receptor signaling. IUBMB Life. 2016 Apr;68(4):281-92.

14. Красильников М.А., Щербаков А.М., Семина С.Е. Сигнальные пути, регулируемые эстрогенами, и опухолевый рост. Молекулярный канцерогенез, АБВ пресс, Москва (2016 г.)            

15. S. E. Semina, A.M. Scherbakov, S.V. Kovalev, V.E. Shevchenko, M.A. Krasil'nikov. Horizontal Transfer of Tamoxifen Resistance in MCF-7 Cell Derivates: Proteome Study // Cancer Investigation.- 2017 Sep 14;35(8):506-518.

16. Semina SE, Scherbakov AM, Vnukova AA, Bagrov DV, Evtushenko EG, Safronova VM, Golovina DA, Lyubchenko LN, Gudkova MV, Krasil'nikov MA. Exosome-Mediated Transfer of Cancer Cell Resistance to Antiestrogen Drugs. Molecules. 2018 Apr 4;23(4). pii: E829. doi: 10.3390/molecules23040829.

 

НАША КОМАНДА:
Старший научный сотрудник
Научный сотрудник 
Младший научный сотрудник
Младший научный сотрудник 
Лаборант-исследователь