Зав.лабораторией —  д.м.н.  Александр  Альбертович  ШТИЛЬ

Тел.: (499) 612-78-34

 

Лаборатория  создана  в  2005г., цель  создания  -  исследование  стратегий направленного воздействия на пути инициации и реализации гибели опухолевых клеток.

Основные  направления  научно-исследовательских  работ  лаборатории  следующие:

            1)   внутриклеточные  мишени  противоопухолевой  терапии,

            2)   геноспецифические  воздействия  для   индукции   гибели   клеток,  

3)  механизмы   гибели   клеток   при   действии    новых    химических

    соединений.

Исследуются: регуляция   экспрессии   генов   в   ответ  на  действие противоопухолевых препаратов;  клеточная  гибель  при  действии  малых  молекул  –  ингибиторов     генной транскрипци; апоптоз,  некроз, аутофагия, "митотическая катастрофа" и неканонические механизмы гибели.

            Основные результаты:

Установлен   механизм     противоопухолевого      действия           отечественного антибиотика   оливомицина  –   подавление  транскрипции  во  многих областях генома, главным   образом,   ингибирование  генов  рибосомальных  белков  и  генов,  продукты которых     важны  для    пролиферации  опухолевой  клетки. Выявлена   новая   мишень противоопухолевой  терапии  –  белок протимозин-альфа, чувствительный  к  действию оливомицина.

Исследованы  молекулярные  события, опосредующие  гибель  клеток  от  новых соединений,  используемых   для   фотодинамической  и  нейтронзахватной       терапии – борированных     порфиринов.      Показана        эффективность           металлокомплексов карборанилпорфиринов     как        самостоятельных        препаратов,             вызывающих комбинированную    клеточную  гибель и активных  для  клеток,  резистентных  к другим химиопрепаратам.   Выявлена        внутриклеточная       мишень       медного     комплекса монокарборанилпорфирина – ДНК.  Это  соединение  блокирует синтез ДНК in vitro  и  в клетках,  а    также     предотвращает    трансактивацию  гена - репортера. Изучена гибель опухолей  in  vivo     при    действии    нового  борированного  производного  природного порфирина,  не   вызывающего    общерезорбтивную   токсичность. Наряду с выяснением молекулярных     механизмов    клеточной    гибели,  эти   данные   служат   основой   для направленного  синтеза  новых  противоопухолевых  препаратов.

Обнаружено, что    гибель    клеток    при    действии    нового     аминокислотного производного   бор- порфирина  отличается от классических паттернов цитотоксичности. Выявлен  новый  механизм - неапоптотическая   конденсация  хроматина при отсутствии активации   каспаз,   транслокации   фосфатидилсерина   в    плазматической    мембране,    снижения    электрического     потенциала    митохондрий  и  продукции  активных  форм кислорода.

            Исследования   проводятся   совместно  с НИИ новых антибиотиков им. Г.Ф.Гаузе РАМН,   МГУ,     Институтом     молекулярной   биологии   им. В. А. Энгельгардта  РАН, Институтом   элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова РАН,  Московской академией   тонкой химической технологии им. М.В.Ломоносова, Центром медицинской радиологии РАМН (Обнинск), университетами Чикаго, Инсбрука, Милана и Гронингена.

            Руководитель лаборатории доктор мед. наук А. А. Штиль

            Состав лаборатории: О. Ю. Сусова, канд. биол. наук, научный сотрудник,

                                                   С. Е. Кривошеев, научный сотрудник,

                                                   В. А. Глазунова, лаборант-исследователь

                                                   О. Г. Иванов, аспирант

                                                   Студенты-дипломники

             Избранные публикации:

1.   Shtil A, Mandlekar S, Yu R., Walter R., Hagen K., Roninson I., Tan T.-H., Kong T.  Differential regulation of mitogen-activated protein kinases by microtubule-binding agents in human breast cancer cells.  Oncogene, 1999, 18, 377-384.

2.   Damiano J., Cress A., Hazlehurst L., Shtil A., and Dalton W.  Cell adhesion mediated drug resistance (CAM-DR): role of integrins and resistance to apoptosis in human myeloma cell lines.  Blood, 1999,  93, 1658-1667.

3.   Shtil A., Turner J., Durfee J., Dalton W., and Yu H.  Cytokine-based tumor cell vaccine is equally effective against parental and isogenic multidrug-resistant myeloma cells: the role of cytotoxic T-lymphocytes. Blood, 1999, 93, 1831-1837.

4.   Sidorova T.A., Nigmatov A., Kakpakova E.S., Stavrovskaya A.A., Gerassimova G.K., Shtil A.A., and Serebryakov E.P.  Effects of isoprenoid analogues of SDB-ethylenediamine on multidrug resistant tumor cells alone and in combination with chemotherapeutic drugs. J. Med. Chem., 2002, 21 (45), 5330-5339.

5.   Evstigneeeva R.P., Zaitsev A.V., Luzgina V.N., Ol’shevskaya V.A., Shtil A.A. Carboranylporphyrins for boron neutron capture therapy of cancer. Current Medicinal Chemistry – Anticancer Agents, 2003, 3, 383-392.

6.   Ol’shevskaya V.A., Zaitsev A.V., Luzgina V. N., Kondratieva T. T., Kononova E.G., Petrovskii   P.V., Mironov A.F., Kalinin V. N., Hofmann I., A.A. Shtil A.A. Novel boron containing derivatives of  5,10,15,20-tetraphenylporphyrin: synthesis and toxicity for drug-resistant tumor cells. Bioorganic and     Medicinal Chemistry, 2006, 14, 1, 109-120.

7.   Shtil A.A., Azare J. Redundancy of biological regulation as the basis for emergence of multidrug    resistance.  International Review of Cytology, 2005, 246, 1-29.